Clinique

Traitement intermittent pour prévenir la grossesse Le paludisme ne confère pas de bénéfice dans un domaine de résistance généralisée aux médicaments

Voir l’article de Maiga et al, sur les pages -, et le commentaire éditorial de Leke et Taylor, sur les pages – Des millions de femmes Africaines reçoivent de la sulfadoxine-pyriméthamine SP comme traitement préventif intermittent pendant la grossesse IPTp pour éviter les mauvais résultats qui résultent du paludisme. Les parasites résistants à la SP sont répandus dans certaines parties de l’Afrique, et IPTp peut exacerber de façon perverse les infections placentaires qui contiennent des parasites résistants aux SPMéthodes L’étude a utilisé un plan transversal Nous avons déterminé l’utilisation du TPIp dans une cohorte de femmes enceintes à Muheza, Tanzanie, par rapport Dans la cohorte globale, le TPIp n’a pas été associé à une diminution du risque de paludisme placentaire ou à une augmentation de l’hémoglobine maternelle moyenne ou du poids de naissance moyen. De manière inattendue, le TPIp était associé à une diminution de la tension artérielle. le taux d’hémoglobine et le risque accru d’anémie fœtale, qui peut être liée à in utero SP exp Le TPIp n’améliore pas les résultats globaux de la grossesse à Muheza, en Tanzanie, où prédominent les parasites résistants aux SP et peut augmenter les risques d’anémie fœtale Avec la résistance des parasites dans une communauté, l’effet global du TPIp peut passer du bénéfice net au dommage net ou net.

Le paludisme dû à Plasmodium falciparum pendant la grossesse est une cause majeure de morbidité et de mortalité en Afrique sub-saharienne Séquestres de P falciparum dans les espaces vasculaires placentaires , entraînant une inflammation locale et de mauvais résultats Pour améliorer les résultats, l’Organisation mondiale de la Santé L’OMS recommande d’utiliser la sulfadoxine-pyriméthamine SP comme traitement préventif intermittent pendant la grossesse IPTp au début du deuxième trimestre, suivi d’au moins une dose supplémentaire au moins un mois plus tard SP est une combinaison antifolate; La sulfadoxine cible la dihyrofolate réductase DHFR, et la pyriméthamine cible la dihydroptéroate synthase DHPS Les mutations ponctuelles s’accumulent de manière ordonnée en dhfr puis dhps et confèrent une résistance La mutation dhps codon c, qui est parmi les dernières à s’accumuler, est associée Actuellement, l’OMS conclut que le TPIp reste efficace dans les zones où le taux d’échec du traitement SP chez les enfants atteint% Nous avons émis l’hypothèse que la résistance continue à s’accumuler IPTp peut En outre, notre travail précédent de Muheza, en Tanzanie, qui est un point chaud de la résistance aux antipaludiques, a montré que le TPIp peut exacerber les PM du placenta où il ne parvient pas à prévenir l’infection , suggérant que le TPIp pourrait empirer certains résultats chez les femmes qui ont reçu ou non le TPIp dans le cadre de leurs soins prénatals de routine dans une région où les traitements parasitologiques Dans ce domaine, les marqueurs de résistance communs en dhfr et dhps ont approché la saturation des infections placentaires sauf en c, où la fraction moyenne des allèles de résistance a été pendant cette période

Méthodes

Déclaration d’éthique

L’étude a été approuvée par les comités d’éthique américains et tanzaniens, et toutes les femmes ont signé un consentement éclairé

Étudier le design

L’étude était une analyse transversale de l’utilisation déclarée du TPIp à Muheza, en Tanzanie, où le groupe témoin comprenait des femmes qui, par leurs propres actions ou celles du personnel ANC de la clinique prénatale, ne recevaient pas le TPIp IPTp est la norme de soins dans cette communauté. un essai randomisé contrôlé contre placebo n’était pas possible sur le plan éthique

Cohorte clinique

Les données et les échantillons ont été recueillis à partir d’une cohorte de naissance prospective réalisée à travers à Muheza, en Tanzanie, décrite ailleurs Les femmes ont été incluses dans l’étude lorsqu’elles ont accouché à l’hôpital de district désigné de Muheza. Infection par le virus de l’immunodéficience, maladie chronique ou gestation multiple pendant la grossesse actuelle Le premier enfant né de chaque femme pendant l’étude a été inclus dans la présente analyse. A l’inscription, on a demandé aux femmes si et quand elles avaient reçu la SP pour IPTp. Nous avons conclu qu’une femme avait reçu une SP pour IPTp si cela était indiqué par l’une ou l’autre des sources. Les composés de sulfa ont été dosés dans du plasma maternel et de la moelle épinière et ont été vérifiés dans la mesure du possible. confirmé l’exactitude de l’utilisation signalée IPTp comme décrit précédemment Nous estimons que notre p Selon les données du test, les femmes ont également été classées comme ayant reçu un IPTp précoce, un antécédent d’IPTp, mais pas de sulfa détectable dans le plasma. Après l’accouchement, le sang périphérique maternel et le sang ombilical ont été prélevés respectivement dans une solution de citrate phosphate dextrose ou d’acide éthylènediaminetétraacétique et dans du sang complet. les comptages ont été obtenus sur un analyseur d’hématologie Cell-Dyne. Abott Diagnostics L’anémie maternelle a été définie comme un taux d’hémoglobine & lt; g / dL ; l’anémie fœtale a été définie comme un taux d’hémoglobine & lt; g / dL Les valeurs aberrantes ont été exclues des ensembles de données sur l’hémoglobine de la mère et de la moelle en utilisant la règle σ Le faible poids à la naissance a été défini comme le poids à la naissance & lt; L’âge de la mère, la parité, la saison de transmission du paludisme, le village, l’utilisation de la moustiquaire et la date d’inscription ont été enregistrés à la livraison

Analyses statistiques

Les covariables pour les statistiques descriptives ont été évaluées avec χ tests, sauf pour l’âge et le temps maternel, qui ont été évalués avec les tests de Student. Les résultats primaires étaient les probabilités de MP, le niveau moyen d’hémoglobine maternelle, poids moyen à la naissance, et niveau moyen d’hémoglobine du cordon; les résultats secondaires étaient les probabilités d’anémie maternelle, de FPN et d’anémie fœtale, et ceux-ci étaient considérés comme marqueurs d’un changement cliniquement pertinent. Pour tenir compte des comparaisons multiples basées sur les résultats primaires, le seuil de signification a été ajusté à P ≤, en utilisant le Bonferroni Méthode de correction Toutes les analyses de résultats utilisaient des modèles de régression linéaire ou logistique avec des erreurs types robustes pour tenir compte des données non distribuées. Variétés incluses pour l’ajustement inclus variables dichotomiques sexe du nourrisson, saison de naissance basée sur l’incidence de parasitémie chez les nourrissons de ] vs transmission élevée du paludisme [mai à octobre], et villageage [rural ou semi-urbain], parité des variables catégoriques [primigravidae, secundigravidae ou multigravidae] et utilisation de moustiquaires [pas de moustiquaire, lit de camp non traité, lit traité aux insecticides net, ou utilisation de moustiquaires inconnues], et variables continues âge et inscription maternels [mesurés au jour après le début de l’étude] Les modèles ajustés comprenaient tous Les travaux antérieurs de cette cohorte ont montré que l’effet du TPIp sur la diversité parasitaire et la densité parasitaire variait selon que le sulfamide était détectable dans le plasma périphérique maternel au moment de l’accouchement, un indicateur du moment de la dernière dose IPTp . Les IPTp précoces et récents ont été considérés comme significativement différents les uns des autres lorsque le test de détermination de l’équivalence a donné α ≤ Enfin, nous avons considéré la modification des effets du TPIp par les PM pour tous les résultats autres que les PM et la parité, qui ont déjà été liés au risque d’infection palustre au début de la vie Les termes d’interaction ont été considérés comme significatifs lorsque α ≤ Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel Stata, version Stata

RÉSULTATS

Caractéristiques démographiques de la population étudiée

L’utilisation du TPIp a été documentée chez les femmes de la cohorte, y compris le% n’ayant déclaré aucun TPIp et le% ayant déclaré une utilisation du TPIp Parmi celles ayant déclaré une utilisation du TPIp,% étaient compatibles avec une utilisation précoce et% étaient compatibles avec une utilisation récente. l’exposition spontanée à la SP et les doses de traitement: des femmes séropositives au plasma ont déclaré une exposition au SP, et des femmes qui ont refusé l’exposition au SP étaient des sulfamides Ces données soutiennent que le rapport maternel d’exposition au SP était exact et augmentait notre confiance dans la Validité de nos résultats Les femmes qui ont reçu IPTp étaient significativement moins susceptibles que celles qui ne vivaient pas en zone urbaine et étaient plus susceptibles de s’inscrire plus tard dans l’étude, reflétant une utilisation accrue du TPI entre la première et la dernière année de l’étude. à% des femmes Les femmes qui ont reçu récemment un TPIp, comparativement à celles qui ont reçu un IPTp précoce, étaient plus susceptibles d’accoucher pendant la saison de transmission élevée P =, par χ test et wer e inscrit plus tard dans l’étude P =, par χ test

Tableau Caractéristiques de base par traitement préventif intermittent pendant la grossesse IPTp Utilisation Covariable Non IPTp n = IPTp précoce n = IPTp récent n = Pa Femelle de naissance Saison de naissance élevée Utilisation de moustiquaire Aucune Traitement non traité Inconnu Grossesses antérieures ≥ Village urbain Âge de la mère, moyenne des années ± jours SD après le début de l’étude, les jours moyens ± SD & lt; Covariate Non IPTp n = IPTp précoce n = IPTp récent n = Pa Femelle de naissance Saison de naissance élevée Utilisation de moustiquaires Aucune Traitement non traité Inconnu Grossesses précédentes ≥ Village urbain Âge maternel, années moyennes ± SD Jours après le début de l’étude, jours moyens ± SD & lt; NOTE Les données ne sont pas% des sujets, sauf indication contraire. Le type en caractères gras indique une signification statistique SD, les valeurs d’écart-type standard reflètent la différence entre aucun IPTp et aucun IPTpView Large

Le TPIp n’améliore pas les résultats globaux de la grossesse

En outre, le TPIp n’a eu aucun effet sur les résultats secondaires des risques d’anémie maternelle ou de probabilité de FPN. diminution du taux d’hémoglobine dans le cordon et augmentation du risque d’anémie fœtale Le TPIp récent et le TPIp précoce ne différaient pas l’un de l’autre dans la prévision de tout résultat

Tableau Traitement préventif intermittent pendant la grossesse Le TPIp ne permet pas de prédire le risque réduit de résultats d’accouchement médiocres Résultat Nbre de sujets non de sujets avec événement Taille de l’effet, OU% CI Pa Taille ajustée de l’effet, OU% CI Pa paludisme placentaire n = non Référence IPTp – Early – – Récent – – Hgb maternel n = b Non IPTp g / dL Référence de référence IPTp g / dL g / dL – à g / dL – à Early g / dL g / dL – à g / dL – à Récent g / dL – g / dL – à – g / dL – à l’anémie maternelle n = non IPTp Référence de référence IPTp – – précoce – – récent – – poids à la naissance n = No IPTp g Référence de référence IPTp g – g – to -g – to Début g – g – to – g – to Récent g g – to – g – faible poids de naissance n = non IPTp Référence de référence IPTp – – Early – – Recent – – Cord Hgb n = b Non IPTp g / dL Référence Référence IPTp g / dL – g / dL – à – – g / dL – à – & lt; Début g / dL – g / dL – à – – g / dL – à – Récent g / dL – g / dL – à – g / dL – à – Fœtus anémie n = non IPTp Référence de référence IPTp – – précoce – – récent – – Effet Nombre de sujets non de sujets avec événement Taille de l’effet, OU% CI Pa Taille ajustée de l’effet, OU% CI Pa Paludisme placentaire n = Non IPTp Référence Référence IPTp – – Précoce – Récent – – Hgb maternel n = b Non IPTp g / dL Référence Référence IPTp g / dL g / dL – à g / dL – à Début g / dL g / dL – à g / dL – à Récent g / dL – g / dL – à – g / dL – à Materna l anémie n = non IPTp Référence de référence IPTp – – précoce – – récent – – poids à la naissance n = non IPTp g Référence de référence IPTp g – g – to – g – to Début g – g – to – g – Récent g g – à -g – à Faible poids à la naissance n = non IPTp Référence de référence IPTp – – précoce – – récent – – cordon Hgb n = b non IPTp g / dL Référence de référence IPTp g / dL – g / dL – à – – g / dL – à – & lt; Début g / dL – g / dL – à – – g / dL – à – Récent g / dL – g / dL – à – g / dL – à – Fœtus anémie n = non IPTp Référence de référence IPTp – – précoce – – récent – – NOTE Le type en gras indique une signification statistique CI, intervalle de confiance; Hgb, niveau d’hémoglobine; OU, odds ratio; SD, écarts-types standard reflètent la différence entre aucun IPTp et aucun IPTpbValues ​​sont écart-type moyenVue ​​LargeWe puis examiné la modification de l’effet du TPIp par statut MP pour tous les résultats autres que PM PM statut modifié l’effet du TPIp pour prédire le terme d’interaction poids de naissance [TPIp × PM ]: α = et niveau d’interaction de l’hémoglobine maternelle [IPTp × PM]: α = L’effet du TPIp pour réduire le poids moyen à la naissance était plus fort chez les nourrissons nés de mères PM que chez les nourrissons nés de mères PM-négatives Le TPIp était associé à une augmentation de l’hémoglobine maternelle chez les femmes PM-positives, mais pas chez les femmes PM-négatives. Il n’y avait aucune preuve de modification de l’effet par parité

Tableau Palacient placentaire PM Modifie l’effet du traitement préventif intermittent pendant la grossesse IPTp pour prédire certains résultats d’accouchement Résultat PM négatif, valeur moyenne ± SD Ajusté taille de l’effet Pa PM positif, valeur moyenne ± écart-type ajusté Pa poids à la naissance α = non IPTp g Référence g Référence IPTp g – g – à g – g – De début g – g – à g – g – à – Récent g – g – à g g – à Niveau d’hémoglobine maternelle α = Non IPTp g / dL Référence g / dL Référence IPTp g / dL – g / dL – à g / dL g / dL – à début g / dL – g / dL – à g / dL g / dL – à Récent g / dL – g / dL – à g / dL g / dL – à Résultat PM négatif, valeur moyenne ± SD Ajusté taille de l’effet Pa PM positif, moyen Valeur ± SD Ajusté Taille de l’effet Pa Poids à la naissance α = Non IPTp g Référence g Référence IPTp g – g – à g – g – à Début g – g – à g – g – à – Récent g – g – à g g – à Taux d’hémoglobine maternelle α = Non IPTp g / dL Référence g / dL Référence IPTp g / dL – g / dL – à g / dL g / dL – à Early g / dL – g / dL – à g / dL g / dL – à Récent g / dL – g / dL – à g / dL g / dL – aux valeurs AP reflètent la différence entre aucun IPTp et aucun IPTpView Large

L’augmentation du niveau de sulfamide cordifère permet de prédire une diminution de l’hémoglobine du cordon

Étant donné l’association inattendue entre IPTp et hémoglobinurie et augmentation du risque d’anémie fœtale, nous avons supposé que l’exposition in utero SP pourrait supprimer l’hématopoïèse fœtale, similaire à ses effets chez les adultes Nous avons d’abord déterminé s’il y avait une exposition fœtale à l’IPTp ou des doses de traitement en mesurant les niveaux de sulfamide plasmatique de la moelle et en les comparant aux taux plasmatiques de sulfamide maternel. Des mesures de sulfas plasmatiques étaient disponibles pour les femmes et des échantillons de cordon Sulfa était détecté dans le plasma de% des femmes et% La concentration de sulfa était de μg / mL dans le plasma maternel et de μg / mL dans le plasma du cordon. Lorsque les échantillons maternel et cordonnier étaient positifs n =, les concentrations de sulfa étaient fortement corrélées r =; P & lt; , et le rapport du sulfa cordial au sulfa maternel était interquartile, – Lorsque les échantillons négatifs étaient également considérés n =, la corrélation entre les niveaux de sulfa maternels et cordiaux était renforcée r =; P & lt; Figure

Figure View largeTélécharger la lameLa concentration de sulfamide plasmatique périphérique interne est fortement associée à la concentration de sulfamide dans le plasma du cordon ombilical r =; P & lt; Figure View largeTélécharger la lameLa concentration de sulfamide plasmatique périphérique interne est fortement associée à la concentration de sulfamide dans le plasma du cordon ombilical r =; P & lt; Nous avons ensuite déterminé si l’hémoglobine et le nombre de globules rouges étaient liés à l’exposition aux sulfamides. Parmi les échantillons avec des niveaux détectables de sulfamide, la concentration de sulfamide était inversement proportionnelle à l’hémoglobine Δ = – g / dL [% intervalle de confiance {CI}, – à] augmentation de μg / mL de sulfa; P = et le nombre de globules rouges Δ = – × [% CI, – à] cellules / μL par μg / mL augmentation de sulfa; P = Figure

Figure Vue large Diapositive de téléchargementAugmenter la concentration de sulfamide dans le plasma prédit une diminution du taux d’hémoglobine du cordon ombilical – g / dL par μg / mL d’augmentation du sulfamide; P = et diminution du nombre de globules rouges dans le cordon – × RBC / μL par μg / mL d’augmentation de sulfa; P = Figure Voir grand Diapositive de téléchargementAugmenter la concentration de sulfamide dans le plasma prédit une diminution du taux d’hémoglobine du cordon ombilical – g / dL par μg / mL d’augmentation des sulfamides; P = et diminution du nombre de globules rouges dans le cordon – × RBC / μL par μg / mL d’augmentation de sulfa; P =

DISCUSSION

propagation des parasites Deuxièmement, bien qu’un essai randomisé contrôlé par placebo aurait été le plan d’étude le plus rigoureux pour répondre à notre hypothèse, nous avons utilisé une approche transversale SP-IPTp est la norme de soins en Tanzanie, excluant une étude qui incluait un contrôle placebo Par conséquent, notre groupe de contrôle comprenait des femmes qui, par leurs propres actions ou celles du personnel de l’ANC, n’ont pas reçu le TPIp. Bien que nous ayons trouvé et ajusté plusieurs facteurs de confusion, nos résultats pourraient être biaisés par des variables non mesurées. Nous avons validé nos données IPTp avec des taux de sulfa plasmatique mesurés, et nous avons trouvé que l’autodéclaration était très fiable. Nos données suggèrent que le TPIp perd ses avantages à mesure que la résistance aux médicaments augmente dans une région. Par contraste, nos données suggèrent que l’administration en masse continue du TPIp dans une zone de résistance élevée En outre, nos données sur des travaux antérieurs , ainsi que celles provenant de modèles murins de facilitation concurrentielle , impliquent que l’application continue d’un schéma thérapeutique défaillant peut exacerber plutôt qu’atténuer l’infection et Nous supposons qu’au-dessus d’un seuil de pharmacorésistance, les effets néfastes d’un régime l’emportent sur les effets bénéfiques, entraînant des dommages pour la communauté. Nos données suggèrent que Muheza est proche de ce seuil et que l’application continue du SP Les résultats du potentiel de dommage mettent en évidence une faille fondamentale dans les efforts en cours pour trouver de nouveaux schémas thérapeutiques IPTp efficaces, qui sont comparés à la SP De tels essais peuvent trouver que les nouveaux schémas IPTp confèrent des avantages par rapport au SP, mais peuvent toujours pas être en mesure de conclure qu’ils sont meilleurs que le placebo, ce qui augmente le risque d’erreur de type I Plus généralement, de nombreuses études de nouvelles interventions pour Le traitement du paludisme ou d’autres maladies n’inclut pas de groupe témoin contre placebo Au contraire, de nouvelles interventions sont évaluées par rapport à des interventions plus anciennes Preuve qu’une intervention nouvelle est meilleure qu’une intervention plus ancienne et nuisible ne justifie pas la conclusion qu’elle est meilleure que le placebo de nos données devraient éclairer les futurs essais de prophylaxie et de traitement contre le paludisme Une fois qu’une politique d’administration massive de médicaments a été mise en œuvre, l’équilibre clinique rend les essais contrôlés par placebo problématiques, et la possibilité de confirmer les dommages potentiels dans une communauté est limitée. Les nôtres pourraient produire un modèle amélioré d’efficacité IPTp qui pourrait prédire le moment approprié pour éliminer ce régime médicamenteux défaillant. Séparément, cette étude fournit l’élan pour de futurs travaux en utilisant un placebo. essais contrôlés de TPIp pour s’assurer que l’adm. L’OMS a récemment conclu que les priorités pour les recherches futures étaient l’identification de «quand le SP devrait être remplacé par un antipaludique plus efficace» et «l’efficacité du SP-IPTp contre l’augmentation du quintuple pfdhr / dhps mutant prévalent P falciparum En outre, l’OMS a conclu que l’augmentation de la résistance exige l’évaluation de l’efficacité thérapeutique et protectrice in vivo de la SP chez les femmes enceintes asymptomatiques, et sa corrélation avec les marqueurs moléculaires de la résistance SP et le suivi continu de l’efficacité du SP. -IPTp « [p] Cette étude répond directement aux recommandations de l’OMS et est la première à examiner l’efficacité du TPIp dans un domaine où le taux d’échec thérapeutique chez les enfants dépasse% et où les marqueurs moléculaires de la saturation approchent trouver des preuves solides que le TPIp échoue à Muheza, en plaidant pour une réévaluation urgente du TPIp dans les zones de résistance généraliséeNous remercions Les femmes et les enfants qui ont participé à cette étudeLe contenu relève uniquement de la responsabilité des auteurs du traitement préventif du paludisme et ne représente pas nécessairement les opinions officielles de l’Institut national du cœur, des poumons et du sang ou des instituts nationaux de la santé. par le Bill & amp; Subvention de la Fondation Melinda Gates; la Fondation pour les Instituts nationaux de la santé à travers la subvention de l’Initiative Grands Défis pour la Santé Mondiale; les Instituts nationaux de santé des États-Unis Fogarty International Center FIC subvention D TW; l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses RAI to P E D; Fellowship NIH FHL à WE HPPT Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu de la manuscrit ont été divulgués dans la section Remerciements