Otolaryngologie

Réactogénicité et immunogénicité d’un vaccin contre la maladie de Lyme chez les enfants de plusieurs années

Deux doses d’un vaccin contre la maladie de Lyme recombinant et μg ont été administrées à des enfants âgés de – ans et ont été bien tolérées. Les deux doses étaient hautement immunogènes avec des moyennes géométriques des titres après la vaccination et des unités ELISA EU / mL, respectivement. taux d’anticorps de ⩾ EU / mL, suggérant un titre de tique protecteur pour une saison de tiques

La maladie de Lyme, causée par le spirochète Borrelia burgdorferi sensu stricto, représente plus de% de toutes les maladies à transmission vectorielle signalées aux États-Unis. Le nombre de cas signalés aux Centers for Disease Control and Prevention a augmenté régulièrement Dans le Connecticut, où la maladie de Lyme est hyperendémique, l’incidence annuelle chez les enfants de plus d’un an est de 1 cas par individu. , comparé aux cas par, individus pour ceux & gt; ans Un vaccin recombinant contenant μg de la protéine de surface externe des lipoprotéines A OspA de B burgdorferi sensu stricto a été développé Lymerix; SmithKline Beecham Biologicals, Rixensart, Belgique et est maintenant autorisé aux États-Unis et au Canada pour une utilisation chez les individus – ans Dans un essai à grande échelle, contrôlée contre placebo du vaccin qui comprenait, les sujets, l’efficacité après que les doses ont été montrées Pourcentage contre la maladie de Lyme et% contre les séroconversions asymptomatiques Un corrélat de protection a été proposé en utilisant différentes méthodes statistiques: un titre total d’anticorps IgG contre les unités ELISA OspA EU EU / mL avant le début de la saison des tiques devrait protection pour au moins la saison des tiques Un titre ⩾ EU / mL semble être le titre minimum qui assure la protection au moment de l’exposition A ce jour, peu d’études, y compris les sujets âgés de & lt; Des essais cliniques ont été réalisés chez des enfants de moins de 10 ans. Le vaccin contre la maladie de Lyme était bien toléré et hautement immunogène . La primovaccination de choix semblait être une dose de -μg suivant un schéma posologique. évaluer la sécurité et l’immunogénicité du vaccin chez les enfants et les adolescents – ans est en cours aux États-Unis Nous rapportons les résultats d’un essai clinique en phase simple aveugle des doses du vaccin chez les enfants – ans lorsque les enfants ont terminé leurs programmes de vaccination des enfants; le vaccin a été administré selon un calendrier de … À cet âge, les enfants présentent un risque élevé de contracter la maladie de Lyme

Étudier le design

Les sujets ont été randomisés en groupes et ont reçu des doses de vaccin contre la maladie de Lyme contenant soit μg soit μg de lipoprotéine recombinante OspA avec de l’aluminium. La tolérance et la réactogénicité ont été évaluées après l’administration de chaque dose. , l’immunogénicité a été évaluée au mois et la persistance de la réponse immunitaire a été évaluée au mois

Vaccin

Le vaccin contre la maladie de Lyme utilisé dans cette étude contenait μg ou μg de lipoprotéine OspA exprimée en Escherichia coli recombinant et absorbée sur mg de sel d’aluminium comme adjuvant. Les vaccins contenaient du phénoxyéthanol comme conservateur. Des détails sur l’expression et la purification ont été décrits par Van Hoecke et al Le produit final était stérile et ne contenait pas d’ADN ou de contaminants endotoxiniques appréciables

Conduite de l’étude

L’étude a été réalisée de septembre à avril Des échantillons de sang pour les tests d’immunogénicité ont été obtenus un mois après la deuxième dose et des échantillons sanguins ont été obtenus des semaines avant l’entrée dans l’étude pour vérifier les critères d’inclusion et / ou d’exclusion. exclu en raison de la présence d’anticorps contre les espèces Borrelia ou OspA Un sujet était positif pour les anticorps contre les espèces Borrelia et a été exclu par la suite. Le vaccin a été administré par voie intramusculaire dans le muscle deltoïde gauche et les sujets ont été le jour où la vaccination a eu lieu et pour les jours suivants, les symptômes et signes locaux et généraux ainsi que tous les autres résultats ont été consignés sur la carte journalière. Les parents ou tuteurs ont reçu une instruction de l’enquêteur sur la façon de remplir la fiche journal. carte journalier lors de la prochaine visite À ce moment-là, les dossiers ont été vérifiés par le enquêteur et finalement ont été discutés avec les parents Les cartes journal ont été conçus pour enregistrer des informations sur les symptômes locaux de la douleur, des rougeurs et de l’enflure ainsi que les symptômes généraux de la température axillaire fièvre, & gt; ° C qui a été mesurée au moins temps par jour; si plusieurs mesures ont été effectuées, la température la plus élevée a été enregistrée, arthralgie, somnolence, irritabilité, éruption cutanée et tout symptôme non sollicité. Des symptômes non sollicités ont été enregistrés pendant les jours suivant chaque vaccination. Les symptômes non sollicités étaient un événement indésirable. L’investigateur a transcrit les données sur les symptômes sollicités et non sollicités sur le formulaire de rapport de cas de chaque sujet. Le traitement de tout événement indésirable était à la seule discrétion de l’investigateur. Tous les effets indésirables ont été notés sur une échelle allant de absente à grave. les symptômes suivants ont reçu une note: douleur au site d’injection qui a fait pleurer le sujet lorsque le membre a été déplacé ou lorsqu’il était spontanément douloureux; rougeur et gonflement & gt; mm en taille qui a persisté pour & gt; h; fièvre température rectale & gt; ° C; irritabilité patient pleuré mais qui ne pouvait pas être réconforté; et la somnolence, les éruptions cutanées et l’arthralgie d’une telle intensité que le sujet a été empêché d’accomplir les activités quotidiennes normales. Tous les symptômes sollicités locaux ont été considérés comme liés à la vaccination, et le médecin a évalué la relation possible avec la vaccination. Un événement indésirable a été défini comme toute expérience qui, de l’avis de l’investigateur, suggérait un risque significatif pour le vacciné. Des événements indésirables graves ont été enregistrés pendant toute la période d’étude.

Population étudiée

Les sujets qui ont participé à cette étude étaient des enfants en bonne santé âgés de – ans. Les critères d’exclusion de l’étude étaient les suivants: antécédents de maladie hématologique, hépatique, rénale, cardiaque ou respiratoire significative et persistante; signes cliniques de maladie aiguë au moment de l’entrée dans l’étude; tout traitement par des médicaments immunosuppresseurs, y compris les corticostéroïdes, qui, de l’avis de l’investigateur, excluait l’inclusion dans l’étude; antécédents de borréliose de Lyme médicalement confirmée; participation simultanée à tout autre essai clinique; et administration de tout autre vaccin ou préparation d’Ig pendant la période d’étude

Méthodes de laboratoire

La réponse anticorps au vaccin a été évaluée par détermination des taux d’anticorps IgG dirigés contre OspA, mesurés par un ELISA direct décrit ailleurs Les titrages ont été calculés par rapport à la référence en utilisant la logistique d’interpolation paramétrique et exprimés en EU / mL. seuil d’essai était EU / mL, et les sujets avec des titres ⩾ UE / mL étaient considérés comme séropositifs. Un titre moyen géométrique GMT a été déterminé en utilisant la transformation logarithmique des titres individuels et en prenant l’antilogique de la moyenne de ces valeurs transformées pour les sujets séropositifs.

analyses statistiques

Seule une analyse descriptive a été réalisée. L’incidence des symptômes locaux et généraux sollicités a été calculée par groupe. L’incidence a été calculée à la fois sur le nombre de sujets vaccinés ayant rapporté des symptômes après au moins l’injection et sur le nombre de La notification des symptômes non sollicités, l’attribution de la relation et l’intensité des réactions au cours du suivi de jour ont été calculées également sur la base du nombre total de fiches retournées. Le nombre et le pourcentage de sujets séropositifs et de TMG ont été calculés

Population étudiée

Quarante-six sujets ont été inclus dans le groupe μg de lipoprotéine OspA et, pour grouper μg de lipoprotéine OspA In, le groupe était composé de filles et de% de garçons; dans le groupe,% étaient des filles et% étaient des garçons Le profil démographique des deux groupes était donc similaire en ce qui concerne le sexe et l’âge moyen L’âge moyen global des patients était de plusieurs années pour les filles et de quelques années pour les garçons

Analyse de réactogénicité

Un total de doses de vaccin a été administré Après la première dose,% des sujets du groupe ont rapporté un symptôme contre% du groupe Après la deuxième dose,% des sujets du groupe ont rapporté un symptôme contre% du groupe Considérant les deux doses , Pour les symptômes locaux, les pourcentages étaient presque égaux en% et en% pour les groupes et, respectivement, la douleur au site d’injection était le symptôme local le plus fréquemment sollicité dans les deux groupes. Tous les symptômes signalés se sont résorbés au cours de la période de suivi, à l’exception d’un cas de rougeur et d’enflure dans le groupe, qui a disparu le jour. La somnolence et l’irritabilité sont les symptômes systémiques les plus fréquemment soupçonnés ou probablement associés. à la vaccination Aucun symptôme de grade systémique n’a été signalé

Tableau Incidence des symptômes locaux sollicités et des symptômes généraux potentiellement apparentés ou soupçonnés apparentés dans des groupes d’enfants âgés de – ans ayant reçu des doses du vaccin contre la maladie de Lyme Groupe a% de sujets avec des symptômes du groupe b% Symptômes Tous les types de symptômes des symptômes Symptômes de grade Douleur locale Rougeur Gonflement Arthralgie générale Somnolence Fièvre Irritation Rash Groupe a% sujets avec groupe b% sujets symptomatiques Tous les types de symptômes Grade symptômes Tous les types de symptômes Symptômes de grade Douleur locale Rougeur Gonflement Arthralgie générale Somnolence Fièvre Irritabilité Éruption REMARQUE Les données sont % de sujets avec des doses de symptôme indiquées, mg de doses de vaccinb, mg de vaccinVoir un grand nombre de sujets dans le groupe et sujets dans le groupe ont rapporté un total de symptômes non sollicités au cours de la période de suivi de la journée Parmi ces symptômes,% étaient des symptômes généraux, et les symptômes étaient probablement liés à la vaccination Quatre cas graves de méningite aseptique survenant plusieurs jours après la deuxième dose, un cas de laryngite survenu quelques jours après la deuxième dose, un cas de convulsions apparues des mois après la deuxième dose et un cas d’amygdalite aiguë survenue plusieurs mois après la deuxième dose ont été signalés pendant l’essai; tous ont été jugés non liés ou peu liés à la vaccination

Immunogénicité

Selon l’analyse du protocole, les sujets ont dû être retirés de l’étude parce qu’ils prenaient des médicaments non prévus dans le protocole. Tous les sujets avaient des anticorps anti-OspA à tous les points de temps. Les TMG et le pourcentage de Les sujets avec des titres d’anticorps de ⩾ EU / mL et ⩾ EU / mL sont représentés dans le tableau. Comme jugé par l’absence de chevauchement dans le% IC, les différences dans les GMT étaient significatives Les TMG pour le groupe étaient ~ fois plus élevées que pour les sujets du groupe a reçu la moitié de la dose d’antigène A la journée,% des sujets du groupe et% des sujets du groupe ont conservé un titre d’anticorps de ⩾ EU / mL, et% et%, respectivement, étaient titrés en anticorps protégés, ⩾ EU / mL L’influence du sexe était non significative aux deux points dans les deux groupes Les courbes de distribution cumulative inverse illustraient clairement la plus grande immunogénicité des doses de vaccin plus élevées non indiquées

Tableau Réponse totale des anticorps IgG dirigés contre la protéine A de surface externe de Borrelia burgdorferi sensu stricto dans des groupes d’enfants, âgés de – ans, ayant reçu des doses du vaccin contre la maladie de Lyme TITRAMATE TITRES: GMT, UE / mL% IC UE / mL UE / mL Groupe PII jour – PII jour – PII groupe jour – PII jour – Anticorps titera Calendrier n GMT, UE / mL% CI ⩾ UE / mL ⩾ UE / mL Groupe PII jour – PII jour – PII groupe jour – PII jour – NOTE UE, unité ELISA; GMT, titre moyen géométrique; PII, dose post-vaccinale Le groupe a reçu mg de vaccin et le groupe a reçu μg de vaccinLes données sont% de sujetsVueParce que la maladie de Lyme affecte les jeunes enfants aussi bien que les adultes, il est essentiel d’étudier les profils de réactogénicité et d’immunogénicité de la Lyme recombinante. vaccin Nous avons étudié la réponse aux doses du vaccin chez les enfants âgés de – ans Un essai à grande échelle de la sécurité et de l’immunogénicité du vaccin chez les enfants et les adolescents La réactogénicité des doses du vaccin a été similaire La nature et l ‘incidence des symptômes locaux et généraux, à l’ exception de la température, sont comparables aux résultats d ‘études antérieures, y compris chez les enfants de plusieurs années. L’incidence de la fièvre était un peu plus élevée dans cet essai des enfants – ans% – % que dans l’étude des enfants – ans -% Cette incidence plus élevée peut être attribuée au fait que les vaccinations ont été effectuées au début de l’année scolaire entre septembre et la mi-novembre, une période où les enfants qui vont à l’école ou à la maternelle; Ceci est corroboré par le fait que durant notre essai clinique, la plupart des symptômes non sollicités étaient des symptômes des voies respiratoires supérieures. Très peu de symptômes locaux ont été classés et aucun des symptômes généraux ont été classés comme sévères Tous les symptômes se sont résolus rapidement sans séquelles. Le vaccin a été très bien toléré dans cette population de jeunes enfants. Les doses du vaccin étaient hautement immunogènes Comme prévu, les TMG étaient plus élevés avec la dose plus élevée d’antigène. Les mois après l’administration de la seconde dose de vaccin une dose du vaccin primaire a été administrée, tous les sujets ayant reçu la plus forte dose de vaccin avaient des titres d’anticorps supérieurs au niveau protecteur proposé de ⩾ UE / mL ; Dans les essais sur l’efficacité du vaccin contre la maladie de Lyme chez les adultes [%], le pourcentage de sujets ayant reçu la plus faible dose de vaccin a atteint ce niveau protecteur après l’administration de doses. Ce titre de EU / mL devrait protéger une seule tique Un titre de ⩾ EU / mL est le titre minimum proposé qui assure une protection jusqu’au moment de l’exposition . Au jour,% des sujets avaient encore des niveaux d’anticorps protecteurs dans le groupe, et ce pourcentage était En conclusion, les doses du vaccin contre la maladie de Lyme ont été bien tolérées par cette population de très jeunes enfants. Le profil de réactogénicité est similaire à celui observé chez les enfants – ans Comme observé chez les enfants ayant un titre séropositif. l’autre essai clinique incluant les enfants , le vaccin semble être plus immunogène chez les enfants que chez les adultes Les données recueillies au mois suggèrent que les doses d’un vaccin contre la maladie de Lyme contenant μg de lipoprotéine OspA pourrait fournir une protection maximale de la saison des tiques aux enfants âgés de – ans Une dose de rappel peut être nécessaire chaque mois pour maintenir les niveaux d’anticorps supérieurs au niveau protecteur de l’UE / mL dans les limites de notre étude. suivi, nos données soutiennent une enquête à plus grande échelle du vaccin contre la maladie de Lyme dans une population de jeunes enfants

Reconnaissance

Nous remercions le Dr Dennis Parenti pour son examen critique et ses discussions utiles