Santé des aînés

Présence fréquente de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B chez les enfants infectés par le VIH de type 1 en Afrique de l’Ouest

Le but de cette étude, menée en Côte d’Ivoire, était d’évaluer la prévalence et l’évolution de l’hépatite virale chez les enfants infectés par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 VIH-1MéthodesHépatite B Les marqueurs du VHB du VHB et de l’hépatite C ont été évalués rétrospectivement et longitudinalement. Parmi ceux-ci, 173 618% ont reçu un traitement antirétroviral hautement actif HAART, y compris la lamivudine 3TC pour 122 enfants. Détection de l’hépatite B antigène HBsAg a été réalisée sur des échantillons prélevés à l’inclusion et 6 mois plus tard Si les résultats des deux tests étaient positifs, l’hépatite B antigène HBeAg / hépatite B e anticorps HBeAb et les niveaux d’ADN HBV ont été mesurés à l’inclusion et au cours du suivi. L’immunodosage enzymatique du VHC a été utilisé pour le dépistage du VHC à l’inclusionRésultatsDans notre cohorte pédiatrique, aucun patient n’a été infecté par le VHC, mais La prévalence de HBsAg à l’inclusion était de 121% 34 sur 280; Intervalle de confiance à 95% [IC], 86-166 Parmi les enfants co-infectés par le VHB-VIH-1, un taux élevé de CHB positif pour l’hépatite B chronique HBeAg a été noté à l’inclusion de 824% [28 sur 34]; IC 95%, 655% -932% et après un suivi médian de 18 mois 783%; IC95%, 455% -927%, sans différence significative entre les enfants traités avec HAART avec ou sans 3TC et ceux non traités Ces enfants ont montré des niveaux élevés d’ADN du VHB généralement> 80 log10 copies / mL et une population virale composée presque exclusivement de type HBeAg-positif, suggérant fortement que la plupart d’entre eux étaient dans la phase immunotolérante initiale de l’hépatite chronique BConclusionEn Afrique subsaharienne, les enfants atteints d’hépatite B chronique et qui sont traités avec HAART 3TC-based sont à risque de développer une résistance 3TC des études sont nécessaires pour guider la prise en charge des enfants co-infectés par le VHB-VIH-1

Dans le monde, on estime que 387 millions de personnes sont des porteurs chroniques du virus de l’hépatite B, qui est la principale cause de maladie hépatique chronique, comme la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire et la mortalité liée au foie. 50 millions [1] De nombreux pays africains où la prévalence du VHB est élevée ⩾8% sont également affectés par l’infection par le VIH-1, produisant des coïnfections fréquentes entre le VHB et le VIH Le nombre de coïnfections HBV-VIH pédiatriques doit être élevé. La transmission mère-enfant du VIH-1 est un important problème de santé publiqueDans les pays développés, avec l’utilisation généralisée du HAART, l’impact clinique des co-infections par le VHB-VIH-1 est assez évident, car les risques de La mortalité due aux infections opportunistes classiques a énormément diminué [2, 3] Comme le traitement par HAART prend de l’ampleur dans de nombreux pays africains, il est probable que la maladie hépatique due au CHB chronique de l’hépatite B se manifestera également. ge en Afrique [4] Malheureusement, les données sur les co-infections HBV-VIH-1 en Afrique sont rares [5], notamment chez les enfants [6, 7]. Actuellement, 7 médicaments sont disponibles pour traiter le CHB [8,9,10-11 ] Parmi ceux-ci, 4 médicaments à savoir, la lamivudine [3TC], tenofovir [TDF], emtricitabine [FTC], et entécavir [ETV] possèdent une double activité anti-VHB et anti-VIH 3TC est le médicament le plus largement disponible dans toute l’Afrique de l’hépatite B La séroconversion de l’antigène HBeAg a été rapportée chez 22% -29% des patients adultes co-infectés par le VHB-VIH recevant le 3TC, alors que les taux indétectables d’ADN du VHB ont été atteints chez 40% -87% des patients [12-19]. inévitablement à la sélection dans une proportion élevée de souches du VHB résistantes, avec des mutations du motif YMDD dans le domaine catalytique ou C du gène de la polymérase du VHB [8, 20] thérapie simultanée avec le 3TC et TDF a un effet plus bénéfique sur les adultes co-infectés que ne le 3TC ou TDF ajouté à 3TC [21, 22] Les principaux objectifs de la présente étude, menée chez les patients infectés par le VIH-1 les enfants inscrits à l’ed Agence Nationale de Recherches sur le SIDA et les Hépatites Virales B et C cohorte ANRS 1244/1278 à Abidjan, Côte-d’Ivoire, ont été 1 pour déterminer la prévalence de l’hépatite B et C et 2 pour étudier les taux de séroconversion parmi les enfants atteints de CHB, qu’ils aient ou non été traités par HAART avec ou sans 3TC, pendant une période de suivi de 30 mois

Patients et méthodes

Population pédiatrique La population étudiée était constituée d’enfants infectés par le VIH-1 inscrits d’octobre 2000 à décembre 2003 dans la cohorte d’observation ANRS 1244/1278 [23, 24] Le protocole ANRS 1244/1278 avait été approuvé par les autorités sanitaires nationales et le Comité d’éthique de Côte d’Ivoire Au départ, chaque enfant a subi une évaluation clinique et psychologique Des évaluations cliniques ont été réalisées chaque trimestre pendant la période de suivi Des enfants ont également été vus pour toutes les maladies intercurrentes, si nécessaire Toutes les maladies et événements liés à la santé Les méthodes de laboratoire La détection de l’antigène HBs Ag HBs a été déterminée sur des échantillons obtenus à l’inclusion et 6 mois par la suite en utilisant le Murex HBs. Ag version II EIA Abbott Laboratories CHB a été défini comme un résultat positif HBsAg à l’inclusion i n la cohorte et a été confirmée à 6 mois de suivi, si des échantillons étaient disponibles Tous les échantillons disponibles de l’inclusion à 30 mois de suivi obtenus des enfants présentant un CHB ont été testés pour la réplication virale en cours avec l’utilisation de HBeAg / AntiHBe Murex HBeAg / AntiHBe EIA; Laboratoires Abbott Lorsqu’ils sont disponibles, ces échantillons ont également été testés pour l’ADN du VHB ADN Quantiplex HBV; Bayer Diagnostics Les plages de détection de l’ADN ramifié étaient 33-80 log10 copies / mL d’ADN du VHB. Des anticorps contre le VHC du virus de l’hépatite C ont été testés sur des échantillons prélevés à l’inclusion d’une quatrième génération de G4 EIA Innotest HCV Ab IV; Innogénétique Les échantillons ayant un rapport signal-seuil de coupure inférieur à 10 étaient considérés comme négatifs, tandis que ceux ayant un rapport de coupure de signal ⩾40 étaient considérés positifs Tous les échantillons positifs, avec un rapport de coupure de signal de 10-40, ont été en outre évalués avec un ELISA G3 EIA Ortho HCV 30; Diagnostics ortho-cliniques [25] La numération des lymphocytes T CD4 et les mesures de charge plasmatique de l’ARN VIH-1 ont été effectuées au départ et tous les 6 mois après. Les pourcentages de lymphocytes T CD4 ont été mesurés par cytométrie de flux FACScan; Les taux d’ARN du VIH-1 du plasma Becton Dickinson ont été initialement déterminés à l’aide du test Versant HIV-1 version 30 Bayer Diagnostics Le seuil de détection de ce test était de 250 copies / mL, soit 24 log10 copies / mL, déterminé par 02 mL de plasma. Depuis avril 2003, les mesures de charge ARN-VIH-1 ont été déterminées en utilisant un test RT-PCR en temps réel ciblé sur le gène LTR du VIH-1. Le seuil de détection de ce test était de 300 copies / mL 02 mL de plasma [26] Analyse statistiqueHBV DNA et HIV-1 RNA ont été transformés log10 pour analyse Pour la prévalence de l’infection HBV et HCV, des IC à 95% ont été calculés La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour estimer la probabilité de persistance de HBeAg chez les enfants avec CHB

Résultats

Prévalence de l’infection par le VHB et le VHC à l’inclusion Les principales caractéristiques initiales des 280 enfants infectés par le VIH-1 inclus dans la cohorte ANRS 1244/1278 sont résumées dans le tableau 1. Cent soixante-treize 618% des 280 enfants ont été traités La plupart d’entre eux 112 [647%] sur 173 ont commencé le traitement après leur inclusion dans la cohorte Cent-vingt-deux ont reçu un traitement HAART contenant 3TC 4 mg / kg deux fois par jour

Tableau 1View largeTélécharger slideBaseline virus de l’hépatite B et virus de l’hépatite C chez 280 enfants ivoiriens infectés par le VIHTable 1View largeTéléchargerBaseline virus de l’hépatite B et virus de l’hépatite C chez 280 enfants ivoiriens infectés par le VIHHBsAg a été détecté chez 34 enfants, donnant un taux de prévalence CHB de 121% 34 sur 280; IC 95%, 86% -166% tableau 1 La présence de HBsAg a été confirmée chez 25 enfants dont le sang pouvait être testé sur des échantillons prélevés au mois 6 Les 9 autres enfants sont morts n = 6 ou ont été perdus de vue n = 3 avant mois 6 Six des 9 n’ont pas été traités par HAART à l’inclusion Aucune différence significative n’a été observée entre ces 34 enfants qui étaient positifs à l’inclusion et ceux qui restaient HBsAg négatifs, en termes de sexe, âge, pourcentages médians de lymphocytes T CD4, et Valeurs d’ARN du VIH-1 Les stades B et C des centres de contrôle et de prévention des maladies étaient significativement plus fréquents chez les enfants HBsAg-positifs que chez ceux qui étaient négatifs pour HBsAg 29 sur 34 vs 156 sur 246; P = 01, par le test χ2 Sept enfants qui étaient positifs AgHBs sont morts Les causes de décès étaient la cachexie n = 2, la tuberculose n = 2, la pneumonie n = 2 et inconnue n = 1Parmi les 34 enfants AgHBs positifs, 28 étaient également HBeAg positifs, y compris 26 enfants sans et 2 avec HBeAb détectable figure 1 Ainsi, la prévalence de HBeAg-positif CHB était de 824% 28 sur 34; IC à 95%, 655% -932% De plus, 1 enfant était HBeAg négatif / HBeAb positif, tandis que 5 étaient HBeAg négatif / HBeAb négatif. Parmi ces 34 enfants, 23 pouvaient également subir un test de dépistage de l’ADN du VHB. CHB positif avait un titre élevé de copies d’ADN du VHB médiane,> 80 copies log10 / mL Un enfant qui était HBeAg négatif / HBeAb négatif avait un résultat positif au test ADN VHB 448 log10 copies / mL

Figure 1Voir grand Diapositive Diagramme de dépistage du VHB du virus de l’hépatite B et résultats pour les enfants ivoiriens infectés par le VIH-1 de la cohorte de l’Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et les Hépatites Virales B 1244/1278, Abidjan, Côte d’Ivoire, 2000-2004 aPour l’ADN du VHB, 8 échantillons manquent en raison d’un volume sérique insuffisant bPour l’ADN du VHB, 3 échantillons manquent en raison d’un volume sérique insuffisant Figure 1Voir grand Diapositive Diagramme de dépistage du VHB du virus de l’hépatite B et résultats pour les enfants Ivoiriens infectés par le VIH-1 de l’Agence Nationale cohorte, Abidjan, Côte d’Ivoire, 2000-2004 aPour l’ADN du VHB, 8 échantillons manquent en raison d’un volume sérique insuffisant b Pour l’ADN du VHB, 3 échantillons manquent en raison d’un manque de sérum volume de 280 enfants infectés par le VIH-1, 278 ont été trouvés, en utilisant l’EIA Ingen, pour être négatifs pour les anticorps anti-VHC Deux échantillons initialement trouvés à faible rapport signal-seuil de coupure positive, 1 -4 avec cette technique étaient strictement négatifs avec l’EIA Ortho Ainsi, la prévalence anti-VHC était de 0% IC 95%, 00% -13% Tableau 1 Suivi longitudinal du CHB chez les enfants co-infectés par le VIH-1 traités par HAARTOf le 25 Les enfants HBsAg-positifs qui pourraient être suivis pendant une durée médiane de suivi de 18 mois; intervalle interquartile, 18-30 mois, 16 enfants étaient éligibles et ont été traités avec des schémas HAART de première intention. Deux d’entre eux 014 et 106 ont échangé leurs schémas thérapeutiques pendant le suivi. Sept enfants ont reçu un traitement HAART contenant du 3TC. Les marqueurs VIH-1 étaient les suivants: 1 4 enfants présentaient de bonnes réponses virales HBV et VIH-1 – par exemple, les enfants 134 et 138 figures 2A et 2B avaient des niveaux élevés d’ADN du VHB> 80 log10 / mL à l’inclusion et présentaient un ADN du VHB indétectable résultats à la fin de leur suivi; 2 3 enfants présentaient de faibles taux de réponse contre le VHB et le VIH-1 – par exemple, les enfants 014 et 106 les figures 2C et 2D présentaient des taux d’ADN du VHB supérieurs à 80 log10 / mL à chaque moment; 3 3 enfants présentaient un faible taux de réponse au VHB, sur la base d’une AgHBe positive à chaque fois, mais une bonne réponse immunovirologique contre le VIH-1; et 4 1 enfant ont montré des résultats indétectables de l’ADN du VHB mais une défaillance virale de l’ARN du VIH-1

Figure 2View largeDownload slideCinétique de l’hépatite B antigène HBeAg, hépatite B e anticorps HBeAb, virus de l’hépatite B ADN HBV, ARN VIH-1 et numération CD4 chez les enfants co-infectés par le VHB-VIH-1 en Côte d’Ivoire VHB ADN et ARN VIH-1 les résultats sont exprimés en log10 copies / mL Les numérations de cellules CD4 sont exprimées en pourcentage. Ligne brisée, seuil de sensibilité de l’ADN du VHB et dosages de l’ARN du VIH-1; * HAART contenant 3TC A, Enfant 134, une fille, âgée de 26 mois à l’inclusion, CDC stade C inclus à l’inclusion, traité par HAART contenant 3TC, montrant une séroconversion HBeAg du mois 18 B, Enfant 138, un fille, âgée de 21 mois à l’inclusion, CDC stade C à l’inclusion, traitée par HAART C contenant 3TC, enfant 014, une fille, âgée de 4 ans à l’inclusion, CDC stade C à l’inclusion, traitée par HAART contenant 3TC pour la première ligne régime D, Enfant 106, un garçon, âgé de 5 ans à l’inclusion, CDC stade B à l’inclusion, traité par HAART contenant 3TC pour le traitement de première intention E, Enfant 141, un garçon, 19 mois à l’inclusion, CDC stade B à inclusion, non traité F, Enfant 087, une fille, âgée de 6 ans à l’inclusion, CDC stade A à l’inclusion, non traitée M, moisFigure 2View largeTélécharger slideCinétique de l’hépatite B antigène e HBeAg, hépatite B e anticorps HBeAb, virus de l’hépatite B ADN du VHB, VIH -1 ARN et numération des CD4 chez les enfants co-infectés par le VHB-VIH-1 en Côte d’Ivoire HBV DNA a Les résultats de l’ARN du VIH-1 sont exprimés en log10 copies / mL. Les numérations cellulaires CD4 sont exprimées en pourcentage. Ligne brisée, seuil de sensibilité de l’ADN du VHB et dosages de l’ARN du VIH-1; * HAART contenant 3TC A, Enfant 134, une fille, âgée de 26 mois à l’inclusion, CDC stade C inclus à l’inclusion, traité par HAART contenant 3TC, montrant une séroconversion HBeAg du mois 18 B, Enfant 138, un fille, âgée de 21 mois à l’inclusion, CDC stade C à l’inclusion, traitée par HAART C contenant 3TC, enfant 014, une fille, âgée de 4 ans à l’inclusion, CDC stade C à l’inclusion, traitée par HAART contenant 3TC pour la première ligne régime D, Enfant 106, un garçon, âgé de 5 ans à l’inclusion, CDC stade B à l’inclusion, traité par HAART contenant 3TC pour le traitement de première intention E, Enfant 141, un garçon, 19 mois à l’inclusion, CDC stade B à inclusion, non traité F, Enfant 087, une fille, âgée de 6 ans à l’inclusion, CDC stade A à l’inclusion, mois non traité, mois d’autre part, 7 enfants ont été traités avec HAART sans 3TC Tous sauf 1 ont montré des niveaux élevés d’ADN du VHB pendant toute leur durée. deux ont eu de bonnes réponses immunovirologiques au VIH-1, alors que cinq ont montré une virologica l Echec de l’ARN du VIH-1 Suivi longitudinal du CHB chez les enfants co-infectés par le VIH-1 non traitéSeven de 9 enfants ont montré des niveaux élevés d’ADN du VHB> 80 log10 / mL pendant toute leur période de suivi, comme le montre la figure 2E. L’enfant 087 a présenté une séroconversion HBeAg spontanée au mois 18 Figure 2F Un enfant a présenté un profil similaire, mais son taux d’ADN du VHB n’a pas été évalué à son dernier point de vie. les enfants ayant présenté un CHB HBeAg-positif à inclusion et pouvant être suivis, la probabilité globale de CHB HBeAg-positif persistant était de 100% au mois 6, 100% au mois 12, et 783% IC 95%, 455% -927% au mois 18 Aucune différence significative n’a été observée entre les enfants traités avec HAART avec ou sans 3TC et les enfants non traités

Figure 3Voir grand Diapositive Analyse de Kaplan-Meier montrant la proportion d’enfants du programme de l’Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et les Hépatites Virales B et C 1244/1278, Abidjan, Côte d’Ivoire, avec hépatite B positive et hépatite chronique BFigure 3View largeTélécharger L’analyse de Slide Kaplan-Meier montre la proportion d’enfants du programme de l’Agence Nationale de Recherches sur le SIDA et les Hépatites Virales B et C 1244/1278, Abidjan, Côte d’Ivoire, avec un hépatite B positif à l’hépatite B chronique.

Discussion

Notre étude, menée en Côte d’Ivoire, a montré que la co-infection par le VHB est endémique chez les enfants infectés par le VIH-1 avec un taux de prévalence de HBsAg & gt; 10% La prévalence du CHB HBeAg positif est également élevée chez ces enfants immunodéprimés HBV-VIH-co-infectés. avec une probabilité de persistance de l’HBeAg d’environ 80% au 18ème mois de suivi Ces enfants présentent des niveaux élevés d’ADN du VHB habituellement> 80 log10 / mL et une population virale constituée presque exclusivement d’HBeAg positif et HBV seulement 1 enfant de 31, ~3%, était e- Cela suggère fortement que la plupart de ces enfants sont dans la phase immunotolérante initiale de CHB Dans notre expérience sur le terrain, nous avons obtenu un manque presque complet de séroconversion HBeAg sur 18 mois de suivi, avec pas de différence significative entre les enfants non traités et ceux traités par HAART, indépendamment du fait qu’il contenait 3TCQuelles recommandations peuvent être faites pour les pays à faible revenu lors de l’examen de la prise en charge du CHB chez les enfants co-infectés par le VHB-VIH-1 En fait, Les lignes directrices sont très difficiles à établir La complexité des interactions HBV, VIH et HAART doit être évaluée pour chaque individu Le moment optimal pour initier un traitement anti-VHB chez les sujets co-infectés par le VIH-1 n’est pas établi, en particulier chez les enfants. Une étude menée en Thaïlande [27], la phase immunotolérante peut durer des dizaines d’années et est généralement associée à un risque très faible de développement d’une cirrhose ou d’un carcinome hépatocellulaire. Ainsi, le bénéfice substantiel du traitement spécifique du VHB demeure inconnu. Pour les enfants qui ont atteint des critères cliniques et / ou immunologiques pour le traitement anti-VIH, la multithérapie antirétrovirale devrait être la meilleure option. Cependant, les schémas thérapeutiques antirétroviraux de première intention contiennent très souvent des thérapies antituberculeuses de troisième intention. À ce jour, pour le traitement anti-VIH, étant donné l’absence de schémas thérapeutiques alternatifs, la multithérapie antirétrovirale à base de 3TC constitue la seule option disponible pour ces patients. que la multithérapie à base de 3TC peut induire un taux élevé de résistance au VHB de 20% par an chez les patients co-infectés par le VIH-1 [28, 29] Cependant, personne ne sait si la résistance au 3TC peut réduire le nombre de traitements plus tard dans la vie. En outre, une fois que le 3TC est commencé dans le cadre du TARV, il doit être poursuivi indéfiniment. En effet, si les sujets co-infectés passent à un traitement HAART de deuxième intention, l’arrêt du 3TC peut entraîner une réactivation du VHB et des poussées au niveau des transaminases. , 32] Enfin, en Afrique subsaharienne, le défi de traiter spécifiquement le CHB chez les enfants infectés par le VIH-1 est actuellement assez difficile. Les médicaments spécifiques au VHB comme l’adéfovir, la telbivudine et l’IFN-α-2a pégylé ne sont pas disponibles. associé à un risque élevé de sélection de souches résistantes du VHB TDF n’est pas autorisé pour les enfants Autres agents ayant une activité anti-VHB tels que FTC et ETV ne sont pas disponiblesNotre étude a plusieurs limites: aucune conclusion sur l’histoire naturelle de la co-infection VHB-VIH i Une enfance pourrait être réalisée, car les principales complications de l’infection par le VHB, à savoir la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire, ne sont observées que de nombreuses années après l’infection [33] En fait, l’évolution à long terme du CHB en Afrique HBV-VIH-1 En conclusion, notre étude a montré que le CHB était fréquent dans notre population d’enfants infectés par le VIH-1. Dans les pays à ressources limitées où la multithérapie est en cours d’extension En effet, les sujets co-infectés présentent plus de cirrhose et une toxicité accrue du HAART et sont plus à risque de décès lié au foie [10, 34] Au moins, la présence d’HBsAg et les taux d’enzymes hépatiques doivent être déterminés avant début de la multithérapie Lorsque cela est possible, la détection des taux d’HBeAg et d’ADN du VHB sera également utile pour déterminer s’il y a présence de réplication active du VHB et, par conséquent, nécessité ou non d’un anti-VHB. À cette fin, des tests PCR en temps réel et à faible coût pour la quantification de l’ADN du VHB [35] devraient être évalués en Afrique. De nouvelles études sont clairement nécessaires pour élaborer de nouvelles directives pour gérer le nombre croissant d’enfants traités par HAART et Pour faire face à ce problème de santé publique grandissant, l’introduction du vaccin contre le VHB au programme élargi de vaccination, comme cela a été fait en Côte d’Ivoire depuis juin 2002, apparaît également comme une méthode majeure de prévention de l’infection par le VHB dans cette sous-région. -La revaccination par le VHB du pays sahraoui chez les enfants infectés par le VIH-1 traités avec une récupération immunitaire après une multithérapie antirétrovirale doit également être examinée d’urgence [36]

Remerciements

Un grand merci à tout le personnel du Programme Enfant Yopougon, pour ses soins attentionnés et dévoués, ainsi qu’au personnel du département pédiatrique de l’hôpital universitaire. Merci à AMEPOUH, CHIGATA, de nous avoir soutenus dès le départ et de rendre ce programme possible. Philippe Van de Perre pour un examen attentif de ce manuscritSupport financierFrench Agence Nationale de Recherches sur le SIDA et les Hépatites Virales B et C ANRS, Paris, France et le Ministère français des Affaires Etrangères, au sein de l’Action coordonnée AC12 Conflits d’intérêts potentielsTous les auteurs: no conflict