Oncologie

Évaluation de l’efficacité des vaccins combinés Haemophilus influenzae de type b

Approbation réglementaire des anatoxines diphtérique et tétanique et de la coqueluche acellulaire Les vaccins combinés à base de DTCa contenant Haemophilus influenzae type b Hib ont été retardés aux États-Unis en raison de la difficulté d’évaluer l’effet de l’immunogénicité Hib sur l’efficacité du vaccin comparativement à l’immunogénicité du composant Hib spécifique. Par conséquent, une preuve convaincante de l’efficacité serait la démonstration qu’un vaccin combiné amorce la mémoire et suscite des réponses d’anticorps qui ne sont pas inférieures à celles provoquées par d’autres Hib sous licence américaine. vaccins conjugués, pas nécessairement le composant Hib spécifique utilisé dans la combinaison Les nourrissons vaccinés peuvent également être considérés comme protégés si leurs concentrations sériques d’anticorps anticapsulaires sont ⩾ μg / mL immédiatement avant la dose de rappel administrée la deuxième année, lorsque les concentrations d’anticorps sont faibles. t Ces approches sérologiques alternatives offrent une solide justification scientifique et réglementaire pour l’homologation de vaccins combinés Hib efficaces à base de DCaT.

Inverser l’efficacité d’un vaccin combiné est une entreprise complexe Pour certains antigènes, comme l’anatoxine coquelucheuse, les corrélats sérologiques de protection sont faibles , peut-être parce que le mécanisme ou les mécanismes de protection ne sont pas reflétés dans les réponses humorales. rester sur l’efficacité du composant dans le vaccin combiné, même si l’amplitude des réponses d’anticorps sériques au vaccin combiné est similaire à celle de l’antigène respectif administré séparément dans Pour d’autres antigènes, tels que Haemophilus influenzae type b Hib, la mesure des réponses sérologiques fournit une évaluation rationnelle de l’efficacité du composant Hib car, comme décrit ci-dessous, le sérum anti-polyribosyl ribitol phosphate PRP; le polysaccharide capsulaire des anticorps anti-Hib confère directement une protection contre la maladie Hib. Cependant, la combinaison des antigènes vaccinaux peut diminuer l’immunogénicité des composants individuels, et il peut être difficile de juger de la pertinence clinique de l’immunogénicité réduite sur l’efficacité vaccinale des antidépresseurs anticoquelucheux et anticoquelucheux acellulaires. À ce jour, l’évaluation de l’immunogénicité de ces vaccins combinés a été effectuée en comparaison avec le composant Hib administré séparément. À quelques exceptions près, on a observé une diminution des réponses anticorps anti-PRP chez les nourrissons. En dépit d’une immunogénicité moindre, plusieurs vaccins combinés Hib à base de DTaP ont été homologués et largement utilisés dans l’Union européenne. Cependant, aux États-Unis, l’approbation réglementaire a été retardée en raison de la difficulté d’évaluer les eff L’intérêt d’une efficacité moindre concerne les enfants au cours de la première année de vie Il est généralement admis que, chez les nourrissons recevant le vaccin combiné, une injection de rappel administrée la deuxième année permet d’obtenir des concentrations d’anticorps Ici, je passe en revue la base scientifique de l’utilisation de l’immunogénicité comme substitut de l’efficacité clinique de Hib et les approches utilisées précédemment aux États-Unis pour l’homologation des vaccins conjugués Hib sur la base de l’immunogénicité. Je propose ensuite des critères sérologiques alternatifs pour déterminer l’efficacité probable de nouveaux vaccins combinés à base de DCaT associés à une immunogénicité Hib inférieure à celle du composant Hib administré séparément.

Contexte historique

Le premier vaccin conjugué Hib, PRP-D PRP conjugué à l’anatoxine diphtérique; ProHIBIT, Aventis Pasteur, a été autorisé aux États-Unis en décembre Le vaccin PRP simple avait été homologué plusieurs années auparavant aux États-Unis et recommandé aux enfants âgés de plusieurs mois La capacité du PRP-D à conférer une protection contre le Hib invasif. La réponse immunitaire au vaccin PRP pur avait déjà été mise en corrélation avec la prévention de la maladie Hib invasive dans un vaste essai de terrain mené en Finlande. Plus précisément, une concentration d’anticorps ⩾ μg / mL dans le sérum obtenue un mois après la vaccination était associée à une protection à long terme contre la maladie Un grand nombre de données expérimentales appuyaient également la plausibilité biologique de l’utilisation des anticorps anti-PRP. substitut de l’efficacité vaccinale clinique Par exemple, les anticorps anti-PRP sériques sont opsoniques et activent le bacte à médiation par le complément l’activité ricidaire , deux mécanismes importants pour conférer une protection contre la maladie Les anticorps anti-PRP administrés de manière passive protègent également les nourrissons atteints de Hib d’une bactériémie en développement [,,] Une demande d’autorisation du PRP-D chez les nourrissons a été rejetée FDA Administration des aliments et des médicaments Bien que le vaccin PRP-D ait été efficace pour prévenir la maladie Hib chez les nourrissons finlandais immunisés au cours des premiers mois de vie aucune protection significative n’a été observée dans un essai mené chez des nourrissons alaskiens immunisés à,, et mois Le manque d’efficacité en Alaska a soulevé des inquiétudes que le vaccin PRP-D peut avoir une efficacité limitée dans certains groupes de nourrissons; par conséquent, l’utilisation du PRP-D aux États-Unis était limitée aux tout-petits et aux enfants plus âgés Par la suite, des vaccins conjugués Hib supplémentaires, HbOC Hib [PRP] oligosaccharides conjugués à CRM, une toxine diphtérique mutante non-toxique; HibTITER, Wyeth Laboratories et PRP-OMP PRP conjugués à un complexe protéique de membrane externe; PedvaxHib, Merck Sharp et Dohme, ont été homologués aux États-Unis pour utilisation chez les nourrissons, à partir de l’âge de quelques mois L’efficacité de ces vaccins a été démontrée dans des essais contrôlés par placebo randomisés menés chez des nourrissons vaccinés dès l’âge de -] Ces vaccins étaient significativement plus immunogènes chez les nourrissons que PRP-D [,,] Depuis l’introduction des vaccins conjugués Hib, la maladie invasive Hib a pratiquement disparu aux Etats-Unis. Les vaccins ont été aussi efficaces dans d’autres régions du monde. -] Il est intéressant que la diminution de la charge de morbidité observée dans les premières années après l’introduction soit disproportionnée par rapport à la population vaccinée. Par exemple, après l’introduction du PRP-D aux Etats-Unis, l’incidence de la maladie Hib a diminué chez les enfants ; Ces données suggèrent que la vaccination conjuguée Hib confère non seulement une protection aux tout-petits vaccinés et aux enfants plus âgés, mais diminue également la transmission du Hib aux nourrissons sensibles non immunisés Enfants immunisés avec des vaccins conjugués Hib , mais pas le vaccin PRP simple , sont également à un plus faible risque de colonisation rhinopharyngée Hib que les enfants non vaccinés

Tableau View largeTélécharger slideÉlimination de Haemophilus influenzae de type b Hib aux États-UnisTable View largeTélécharger slideÉlimination de Haemophilus influenzae de type b Hib aux Etats-UnisPour des raisons éthiques et pratiques, il n’est plus possible d’effectuer des essais randomisés contrôlés contre placebo Efficacité d’un nouveau vaccin conjugué Hib En conséquence, les scientifiques du Centre américain d’évaluation biologique et de recherche (FDA) ont proposé des critères immunologiques pour l’évaluation des nouveaux vaccins conjugués Hib pour l’autorisation d’utilisation chez le nourrisson. conjugué au vaccin conjugué antitétanique ActHIB, Aventis Pasteur Le PRP-T a démontré une immunogénicité comparable à celle du vaccin HbOC chez les nourrissons vaccinés à, et à des mois d’âge Par conséquent, le PRP-T a été considéré comme efficace. a été approuvé pour utilisation chez les nourrissons commençant à l’âge de mois, sans avoir besoin d’effectuer une Rial

Tableau View largeTélécharger la diapositiveImmunologic substituts pour l’évaluation de nouveaux vaccins conjugués Haemophilus influenzae type bTable View largeTélécharger la diapositiveImmunologic substituts pour l’évaluation de nouveaux vaccins conjugués Haemophilus influenzae type b

Définir une réponse d’anticorps anti-Prp protectrice

Pour ces raisons, les études visant à déduire les seuils d’anticorps protecteurs des personnes traitées par la γ-globuline peuvent sous-estimer la concentration seuil réelle requise pour conférer une protection après la vaccination. Une seconde approche repose sur une analyse des résultats d’un essai d’efficacité. L’obtention de concentrations maximales d’anticorps anti-PRP de ⩾ μg / mL mois après vaccination a permis de maintenir des concentrations ⩾ μg / mL pendant toute l’année, période pendant laquelle une protection contre la maladie a été observée . Cependant, cette analyse peut avoir surestimé la concentration d’anticorps anti-PRP requise pour la protection après la vaccination conjuguée Hib Premièrement, l’activité fonctionnelle des anticorps induits par les vaccins conjugués Hib, évaluée par l’avidité, l’activité bactéricide et opsonique, et l’activité protectrice passive chez les rats que suscite PRP non conjugué [,,] Deuxièmement, il existe des changements dans le répertoire des anticorps anti-PRP au fil du temps après la vaccination conjuguée Hib, comme en témoigne l’expression idiotypique des chaînes légères et la maturation de l’avidité La concentration minimale d’anticorps anti-PRP requise pour la Enfin, l’immunisation avec les vaccins conjugués polysaccharidiques-Hib produit des lymphocytes B mémoire spécifiques du PRP, comme déduit des réponses anticorps de rappel chez les nourrissons ayant reçu une dose subséquente. De nombreux enfants conjugués vaccinés avec des concentrations d’anticorps sériques sous-protectrices sont probablement protégés contre la maladie Hib car ils sont capables de monter des anticorps sériques élevés quand ils rencontrent Hib pathogène examiné dans Ainsi, pour Hib conjugué vaccins qui provoquent des anticorps anti-PRP à avidité plus élevée et amorcent la réponse des anticorps de la mémoire spécifique du PRP s, le seuil d’anticorps protecteur de ⩾-μg / mL jugé nécessaire pour la protection après un vaccin PRP non conjugué est susceptible d’être surestimé Les observations d’essais sur le terrain avec des vaccins conjugués Hib soutiennent cette hypothèse résumée dans En Finlande, seulement% des nourrissons immunisés avec PRP-D à, et des mois d’âge ont développé des concentrations d’anticorps anti-PRP ⩾ μg / mL mesurés mois après la troisième dose Cependant l’efficacité du vaccin était%% CI, – Dans un second essai, seulement% des nourrissons immunisés avec PRP-D à et mois développé des concentrations d’anticorps anti-PRP ⩾ μg / mL, alors que l’efficacité du vaccin était% IC%, – Chez les nourrissons Navajo immunisés avec PRP-OMP et mois, seul% a développé des concentrations d’anticorps anti-PRP ⩾ μg / mL , mais l’efficacité du vaccin était de Ainsi, dans tous les essais, la proportion d’enfants dépassant le seuil de protection de μg / mL a considérablement sous-estimé l’efficacité protectrice. En revanche, la proportion d’enfants atteignant des concentrations maximales d’anticorps anti-PRP Les résultats d’efficacité résumés ci-dessus sont fondés sur l’apparition de la maladie entre le moment de la fin de la primovaccination et – mois d’âge, lorsque Une injection de rappel a été administrée Au moment du rappel, les concentrations sériques d’anticorps auraient diminué – par rapport aux concentrations maximales présentes – semaines après l’immunisation primaire [,,] L’efficacité élevée malgré la baisse des concentrations d’anticorps suggère que soit très faible les concentrations d’anticorps sériques ⩽ μg / mL sont suffisantes pour conférer une protection après la vaccination PRP-D ou PRP-OMP ou, plus probablement, la capacité à générer des réponses d’anticorps mémoire contribue à la protection En résumé, La concentration en anticorps anti-PRP suffisante pour conférer une protection est difficile à définir, au niveau de la population, il existe une relation claire entre les anticorps anti-PRP sériques réponses et protection conférées par les différents vaccins anti-Hib En conséquence, on peut prédire qu’un nouveau vaccin conjugué Hib sera efficace sur la base du « manque d’infériorité » de la réponse anticorps mesurée un mois après l’achèvement de la série primaire de vaccination, en comparé à celui suscité par un vaccin Hib conjugué homologué prouvé antérieurement efficace. De ce point de vue, les critères immunologiques proposés par le tableau de Frasch fournissent une approche rationnelle pour évaluer si un nouveau vaccin conjugué contre Hib est efficace. être possible qu’un nouveau vaccin conjugué Hib ayant une immunogénicité inférieure à celle d’un vaccin Hib conjugué homologué soit efficace, à condition que les réponses en anticorps soient supérieures à celles requises pour la protection. L’utilisation possible d’évaluations qualitatives et quantitatives de l’anti-PRP réponses d’anticorps pour juger de l’efficacité d’un nouveau vaccin conjugué Hib avec une immunogénicité inférieure à celle des produits actuellement sous licence est discuté ci-dessous

Inférer l’efficacité des vaccins combinés anti-Hib

à un risque accru de maladie à Hib, et avec une proportion relativement élevée de patients âgés de & lt; Pour l’immunisation primaire, seules des doses de PRP-OMP sont recommandées à l’âge de deux mois. Les deux vaccins HbOC et DTwP-HbOC sont utilisés depuis de nombreuses années dans la population générale des États-Unis et sont considérés comme très efficaces contre la maladie Hib. L’expérience récente de l’Alaska est que les vaccins adaptés à la population générale peuvent ne pas être optimaux pour certaines populations à haut risque présentant une sensibilité inhabituelle ou une répartition des cas par âge. De même, les vaccins combinés Hib à base de DCaT candidats présentent des anticorps anti-PRP diminués. les réponses ne devraient pas non plus être utilisées dans la population native de l’Alaska Cependant, le fait qu’un vaccin ne soit pas indiqué pour certaines populations à haut risque n’est pas une raison pour exclure son utilisation dans les populations américaines à risque normal. expérience en tant que base pour le retrait de l’approbation réglementaire américaine de HbOC, qui, compte tenu de son excellent dossier global de sécurité et d’efficacité, ne semble pas Critères sérologiques alternatifs pour évaluer l’effet de la faible immunogénicité des vaccins combinés Hib sur l’efficacité des vaccins À une exception près, les recommandations de la FDA à l’industrie pour évaluer un vaccin combiné Hib sont similaires à celles proposées pour l’homologation de tout nouveau vaccin Hib. Tableau des vaccins conjugués L’exception est l’exigence que l’immunogénicité du composant Hib de la combinaison soit équivalente à celle du composant Hib administré séparément utilisé dans le vaccin combiné En ce qui concerne la prévision de l’efficacité du vaccin Hib, la justification scientifique de cette exigence réglementaire n’est pas clair Si un nouveau vaccin conjugué Hib peut être considéré comme efficace sur la base d’une immunogénicité élicitable comparable à celle de tout vaccin conjugué Hib homologué aux États-Unis, les mêmes critères scientifiques devraient s’appliquer à l’évaluation des vaccins combinés contenant Hib. aux États-Unis, l’efficacité de Le vaccin conjugué PRP-T a été déduit en démontrant une immunogénicité comparable à celle du HbOC chez les nourrissons , un vaccin qui avait déjà été démontré dans un essai clinique cliniquement efficace chez les nourrissons Si le PRP-T est incorporé dans une combinaison l’approche la plus rationnelle consisterait à comparer l’immunogénicité du vaccin combiné à celle du vaccin HbOC administré séparément, ce qui a permis de conclure que le PRP autonome Le composant T de la combinaison était efficace. En partie parce que la FDA exige que l’immunogénicité des vaccins combinés Hib soit comparée à celle du composant Hib spécifique dans la combinaison, nous manquons de données provenant de comparaisons prospectives et randomisées de vaccins combinés Hib avec d’autres Hib autorisés. vaccins conjugués Cependant, comme indiqué ci-dessus, les vaccins combinés PRP-T à base de DTaP semblent induire des anticorps anti-PRP sériques Les données récentes non publiées de mon laboratoire apportent un soutien supplémentaire à cette hypothèse.Pendant plus d’une décennie, nous avons utilisé un test de liaison radioantigène pour mesurer l’immunogénicité de différents vaccins conjugués Hib. [,,] La figure résume les données d’immunogénicité provenant d’essais vaccinaux – dans lesquels les nourrissons ont été immunisés avec un vaccin HbOC, administrés en injections séparées à, et des mois. Le tableau A montre les concentrations moyennes d’anticorps anti-PRP dans le sérum troisième panel B montre les pourcentages correspondants de nourrissons atteignant ⩾ μg / mL d’anticorps anti-PRP Pour des raisons qui restent inexpliquées, il existe une nette tendance à la baisse de l’amplitude des réponses anticorps anti-PRP dans le temps. l’essai le plus récent mené chez des nourrissons vaccinés à plusieurs sites aux États-Unis, la concentration géométrique moyenne était de μg / mL, et le pourcentage de nourrissons avec des niveaux d’anticorps ⩾ μg / mL était% IC%, – Ces concentrations d’anticorps chevauchent celles rapportées dans plusieurs essais de vaccins combinés PRP-T à base de DTaP résumés dans . les réponses anti-PRP lorsque les vaccins combinés PRP-T à base de DTaP sont comparés au PRP-T administré séparément, ces vaccins combinés peuvent induire des réponses d’anticorps qui sont indiscernables de celles actuellement obtenues chez les nourrissons recevant d’autres vaccins conjugués Hib homologués aux États-Unis. pour les réponses d’anticorps inférieures à HbOC, les données de surveillance des États-Unis indiquent qu’il y a eu seulement un petit nombre de cas de maladie de Hib [tableau] Ainsi, étant donné les millions de nourrissons immunisés avec le vaccin HbOC chaque année aux États-Unis, nous ne pas avoir d’indication sur le manque d’efficacité de ce vaccin

Figure Vue largeDéclinaison anti-polyribosyl ribitol phosphate Réponses d’anticorps PRP aux oligosaccharides Haemophilus influenzae de type b conjugués au vaccin CRM HbOC administré séparément chez les nourrissons à, et mois Chaque point représente la valeur d’un essai de vaccin distinct dans lequel anticorps les concentrations obtenues un mois après la troisième dose ont été mesurées par un test de liaison radio-antigène A Moyenne géométrique des concentrations d’anticorps B Pourcentage de nourrissons% IC avec des concentrations d’anticorps anti-PRP & gt; μg / mL DTaP, anatoxines diphtérique et tétanique combinées avec des antigènes anticoquelucheux acellulaires; DTwP, anatoxines diphtérique et tétanique associées à la coqueluche à germes entiersFigure VasteTélécharger DiapositiveDéclining anti-polyribosyl ribitol phosphate Réponses d’anticorps anti-PRP aux oligosaccharides Haemophilus influenzae de type b conjugués au vaccin CRM HbOC administré séparément aux nourrissons à, et en mois Chaque point représente la valeur d’un essai de vaccin séparé dans lequel les concentrations d’anticorps obtenues un mois après la troisième dose ont été mesurées par un test de liaison radioantigène A Moyenne géométrique des concentrations d’anticorps B Pourcentage des nourrissons% CI avec concentrations d’anticorps anti-PRP & gt; μg / mL DTaP, anatoxines diphtérique et tétanique combinées avec des antigènes anticoquelucheux acellulaires; DTWP, anatoxines diphtérique et tétanique combinées avec la coqueluche à cellules entières Nos données démontrant une baisse de l’immunogénicité du vaccin HbOC ne sont pas uniques Tableau résume les réponses anticorps anti-PRP d’un autre essai multicentrique dans lequel les nourrissons américains ont été immunisés avec le vaccin conjugué HbOC à, et des mois en tant qu’injection distincte avec un vaccin candidat DTaP Certiva, un vaccin nord-américain ou un DTwP homologué aux États-Unis. Le but de cette étude était de déterminer si l’administration du nouveau vaccin DTaP interférait avec l’immunogénicité du vaccin. vaccin conjugué Hib administré séparément Malgré l’absence de différences statistiquement significatives entre les groupes, une tendance P = suggérait que le nouveau vaccin DCaT interférait avec les réponses HbOC. En termes absolus, seulement% des nourrissons affectés à Certiva et recevant le vaccin HbOC réponses anticorps anti-PRP ⩾ μg / mL Ce pourcentage est identique à celui observé dans le Étude multicentrique américaine décrite ci-dessus, dans laquelle HbOC a été administré séparément avec un vaccin DTaP homologué aux États-Unis. Pris ensemble, les données indiquent que de nombreux nourrissons aux États-Unis recevant une HbOC en injection séparée atteignent des concentrations d’anticorps semblables à celles rapportées après immunisation avec certains vaccins combinés DTaP-PRP-T

Table View largeTélécharger les réponses aux anticorps anti-PRP anti-HbP administrés à, et des mois en injection séparée avec Certiva DTaPTable View largeTélécharger les lamesLes réponses anticorps anti-PRP au vaccin HbOC administrées à, et des mois en injection séparée avec Certiva DTaPFin Les réponses d’anticorps anti-PRP au vaccin HbOC administré en même temps que Certiva, comparativement à celles administrées séparément avec un vaccin DTwP homologué, n’ont pas été jugées d’une importance clinique suffisante pour rejeter la demande d’homologation américaine de Certiva. des anticorps anti-PRP diminués identiques ont été observés avec un vaccin combiné DCaT-Hib, le produit combiné n’aurait pas obtenu une licence américaine selon les lignes directrices existantes. Efficacité des vaccins combinés Hib moins immunogène que les les experts ont fait valoir qu’un seuil d’anticorps protecteurs de -μg / mL après vaccination conjuguée est trop élevé et que les concentrations maximales d’anticorps anti-PRP de ⩾ μg / mL sont mieux corrélées avec l’efficacité protectrice [,,,] Cependant, les experts du Comité consultatif pour l’évaluation et la recherche biologiques ont exprimé leur inquiétude. La concentration seuil maximale de mL peut être trop faible pour assurer une efficacité vaccinale élevée dans un grand pays diversifié, comme le Comité consultatif des États-Unis sur les vaccins et les produits biologiques apparentés, janvier fièvre jaune. Ces préoccupations sont soulignées par la baisse rapide des concentrations moyennes sériques d’anticorps. Par conséquent, plutôt que d’utiliser une concentration maximale d’anticorps anti-PRP de ⩾ μg / mL comme seuil protecteur, un critère plus prudent serait le pourcentage de nourrissons ayant des concentrations d’anticorps anti-PRP ⩾ μg / mL dans le sérum obtenues immédiatement avant l’injection de rappel, lorsque les concentrations d’anticorps anti-PRP sont les plus faibles. Ainsi, si les nourrissons sont immunisés Le vaccin combiné anti-Hib a des concentrations d’anticorps anti-PRP ⩾ μg / mL dans des échantillons de sérum prébooster mesurés avec un dosage fiable dans cette gamme basse, nous devrions considérer le vaccin combiné comme efficace Pour considérer le vaccin combiné efficace, le pourcentage de nourrissons avec Dans l’essai Navajo PRP-OMP, dans lequel l’efficacité du vaccin était de%,% des nourrissons présentaient des concentrations sériques d’anticorps anti-PRP ⩾ μg / mL mois après la deuxième dose de vaccin [⩾ μg / mL d’anticorps pour le moment ] Dans une étude multicentrique récente , nous avons trouvé que% de nourrissons IC%, immunisés avec le vaccin HbOC à, et mois avaient ⩾ μg / mL d’anticorps à des mois En résumé, les vaccins combinés PRP-T à base de DTaP sont clairement associée à une diminution des réponses anticorps anti-PRP par rapport à l’ampleur des réponses des anticorps au composant Hib administré séparément du vaccin combiné. Cependant, plusieurs sources de données suggèrent que l’anticorps anti-PRP diminue. La preuve la plus directe serait de démontrer que la quantité et l’activité fonctionnelle des réponses anticorps anti-PRP au vaccin combiné ne sont pas inférieures à celles provoquées par d’autres Hib sous licence américaine. conjugués, mesurée dans le sérum obtenu un mois après l’achèvement d’une série de doses primaires Une deuxième approche consisterait à démontrer que les nourrissons complétant la série primaire avaient des concentrations d’anticorps anti-PRP ⩾ μg / mL dans le sérum immédiatement avant la dose de rappel. les concentrations sont les plus basses Ces critères sérologiques fournissent une justification conservatrice pour l’homologation des vaccins combinés Hib qui peuvent être moins immunogènes que le conjugué Hib administré séparément utilisé dans le vaccin combiné

Remerciements

Je remercie William Egan, Centre d’évaluation et de recherche biologique, FDA, pour les discussions sur l’utilisation possible des concentrations d’anticorps sériques prébooster pour évaluer l’efficacité clinique d’un nouveau vaccin conjugué Hib William Blackwelder, anciennement de l’Institut national d’allergie, d’immunologie et d’infectiologie , NIH, a également fourni des discussions utiles Alexander Lucas, Hôpital pour enfants Oakland Research Institute, Bascom Anthony, anciennement de la FDA, et Trudy V Murphy, Programme national de vaccination, CDC, a fourni des commentaires utiles sur le manuscrit