Trichology

Absence d’interaction médicamenteuse cliniquement significative chez les volontaires sains entre l’inhibiteur de la protéase du virus de l’hépatite C, le bocéprévir et l’inhibiteur de l’intégrase du VIH, le raltégravir

Les interactions médicamenteuses ont été démontrées entre le bocéprévir, un inhibiteur de la protéase du VHC, et les médicaments antirétroviraux fréquemment prescrits, tels que l’éfavirenz et la protéase du VIH renforcée. L’administration concomitante de bocéprévir avec ces médicaments doit être évitée. Cette étude a été conçue pour étudier l’absence d’interaction médicamenteuse entre le bocéprévir et le raltégravir, un inhibiteur de l’intégrase du VIH. Il s’agissait d’un essai ouvert, randomisé, de volontaires sains Tous les sujets ont été randomisés pour recevoir du bocéprévir mg toutes les heures pendant plusieurs jours plus une dose unique de raltégravir mg le jour, suivie d’une période d’élimination et d’une dose unique de raltégravirmg le jour, ou le même médicament en ordre inverse Échantillons sanguins pour la pharmacocinétique ont été collectés et les paramètres pharmacocinétiques ont été calculésRe sultes La moyenne géométrique GM de l’aire de raltégravir sous la courbe concentration-temps AUC-h et la concentration plasmatique maximale Cmax pour le raltégravir bocéprévir vs raltégravir seul étaient% intervalle de confiance [IC], -% CI, – mg * heure / L et% IC , – vs% CI, – mg / L, respectivement, les estimations du rapport GM du raltégravir AUC-h et Cmax pour le raltégravir bocéprévir vs raltégravir seul étaient% CI, – et% IC, -, respectivement Le GM du bocéprévir ASC-h, Cmax, et Ch étaient% CI, – mg * heure / L,% CI, – mg / L, et% IC, – mg / L, respectivement Ces données sont comparables à celles des témoins historiquesConclusions En raison de l’absence d’une interaction médicamenteuse cliniquement significative , le raltégravir peut être recommandé pour le traitement combiné du VIH et du VHC, y compris le bocéprévir.

Interactions médicamenteuses, pharmacocinétique, hépatite C, VIHLa prévalence du virus de l’hépatite C et de la co-infection par le virus de l’immunodéficience humaine varie de ±% à% en Europe et en Amérique du Nord Depuis l’introduction du traitement antirétroviral combiné, l’espérance de vie Depuis, les décès liés au foie sont devenus la cause la plus fréquente de décès non liés au sida, auxquels la co-infection par le VHC apporte une contribution substantielle Les inhibiteurs de la sérine protéase NS, le bocéprévir et le télaprévir, ont été approuvés depuis. Patients atteints d’une infection chronique par le génotype du VHC Lorsqu’on les ajoute à la norme de soins, les taux de réponse virologique soutenue s’améliorent de% -% chez les patients monoinfectés par le VHC Au total, environ 50% des RVS sont observés. Les patients infectés par le VIH doivent être constitués des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, les INTI, le ténofovir et l’emtricitabine, en association L’éfavirenz, l’inhibiteur de la protéase du VIH, l’atazanavir ou le darunavir, ou l’inhibiteur de l’intégrase, le raltégravir Comme les patients co-infectés par le VIH et le VHC utilisent à la fois le VIH et le VHC, y compris les inhibiteurs de la protéase du VHC. Il est important de savoir si des interactions médicamenteuses se produisent Actuellement, il est déconseillé de co-administrer le bocéprévir avec le darunavir / ritonavir, le lopinavir / ritonavir ou l’éfavirenz car la diminution des concentrations de bocéprévir et la diminution des concentrations des inhibiteurs été trouvé Comme la combinaison avec l’atazanavir / ritonavir n’influence pas substantiellement les concentrations de bocéprévir, bien que les taux d’atazanavir soient plus faibles, l’administration concomitante de ces médicaments peut être envisagée au cas par cas Le seul antirétroviral de première intention qui peut être ajouté à un squelette de NRTI est le raltégravir Le raltégravir est un substrat de UDP-glucuron osyltransférase UGT et n’influence pas les enzymes du cytochrome P CYP; Le bocéprévir est un substrat de l’aldo-céto réductase et du CYPA et inhibe le CYPA Par conséquent, aucune interaction significative entre le bocéprévir et le raltégravir n’est attendue, mais des études pharmacocinétiques sur les interactions médicamenteuses manquent. Cette étude pharmacocinétique chez des volontaires sains a été réalisée. l’interaction médicamenteuse entre le raltégravir et le bocéprévir est absente

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Étudier le design

Cet essai en phase ouverte, randomisée et en phase croisée a été mené d’août à novembre au Centre médical de l’Université Radboud Nijmegen, Nijmegen, Pays-Bas. L’étude a été conçue pour déterminer l’effet du bocéprévir à l’état d’équilibre sur la pharmacocinétique L’objectif secondaire était d’examiner l’effet d’une dose unique de raltégravir sur la pharmacocinétique du bocéprévir à l’état d’équilibre par rapport aux témoins historiques et d’étudier l’innocuité d’une dose unique de raltégravir coadministré avec du bocéprévir à l’état d’équilibre. Le groupe A a reçu une dose unique de mg de raltégravir le jour après une période de lavage de plusieurs semaines, les participants ont pris des doses de mg de bocéprévir toutes les heures avec de la nourriture pendant plusieurs jours. Le jour, ils ont reçu une dose unique de raltégravir et des doses de mg de bocéprévir avec du raltégravir et des heures de dose plus tard les mêmes schémas mais en ordre inverse Les jours et, une courbe pharmacocinétique de -heure a été enregistrée

Procédures

L’essai a été approuvé par le comité d’examen de recherche du centre médical de l’université Radboud Nijmegen. L’essai a été mené conformément à la bonne pratique clinique et à la déclaration d’Helsinki Tous les participants ont signé un consentement éclairé avant les évaluations de dépistage

Population étudiée

Les sujets sains, hommes et femmes, âgés de – ans et ayant un IMC de – kg / m extrêmes inclus étaient admissibles à l ‘inscription. Les participants inclus devaient être dans un bon état de santé, adapté à leur âge, établi par examen physique, antécédents médicaux, électrocardiographie. et tests biochimiques, hématologiques et d’analyse d’urine dans les semaines précédant le jour Les principaux critères d’exclusion étaient les antécédents de sensibilité ou d’idiosyncrasie des médicaments ou des excipients; un résultat positif au test VIH, hépatite B ou C; ou l’utilisation de médicaments pendant les semaines précédant l’administration, sauf pour l’acétaminophène

Étude médicament et dosage

La dose approuvée de bocéprévir Victrelis, Merck Sharp & amp; Dohme est mg toutes les heures avec de la nourriture Dans cette étude, les sujets ont pris des capsules de mg de bocéprévir à environ: heures, heures et heures avec un repas ou une collation Une durée de traitement de jours a été choisie pour atteindre l’équilibre et évaluer les effets potentiels sur les enzymes métabolisantes ou les transporteurs de médicaments Raltegravir Isentress, Merck Sharp & amp; Dohme a été administré en une seule dose de mg, jour et jour, avec un petit-déjeuner standard composé de tranches de pain de blé avec du fromage et des saucisses tranchées et un verre de lait. La prise de médicaments à l’unité d’essai clinique a été supervisée et enregistrée par le personnel. La prise de médicament du bocéprévir à domicile a été surveillée à l’aide du système de surveillance microélectronique MEMS caps Aardex, Zug, Suisse, qui enregistre l’ouverture du flacon de médicament. En outre, le poids des flacons contenant les capsules de bocéprévir a été enregistré chaque jour de visite. traitement pour évaluer l’adhésion Les sujets ont été invités à noter les heures exactes de prise de médicaments dans un livret

Échantillonnage pharmacocinétique et évaluations de la sécurité

Des échantillons sanguins pour l’évaluation des paramètres pharmacocinétiques du raltégravir ont été prélevés pendant une heure après l’ingestion d’une dose unique de raltégravir en jours et des échantillons sanguins ont été recueillis dans des tubes héparinisés et centrifugés pendant quelques minutes à g à ° C. Les échantillons de sang pour l’évaluation des paramètres pharmacocinétiques du bocéprévir ont été prélevés pendant une période de 12 heures après l’ingestion de mg de bocéprévir le jour ou, en plus, des échantillons de sang ont été prélevés avant les jours,, et le groupe B Les échantillons de sang pour le bocéprévir ont été recueillis dans des tubes contenant de l’acide éthylènediaminetétraacétique prérefroidi et centrifugés pendant quelques minutes à g à ° C quelques minutes après la collecte du sang. Le plasma mL a été transféré dans des cryovials prérefroidis contenant μL de% phosphorique. acide, mélangé par un mélangeur à vortex et stocké à ≤ – ° C dans l’heure de la collecte de l’échantillon

Méthodes bioanalytiques

Les concentrations de raltégravir dans le plasma ont été analysées à l’aide d’une méthode CLHP de chromatographie liquide à haute pression en phase inverse validée avec détection par fluorescence Les plages d’étalonnage linéaire dans le plasma étaient de mg / L à mg / L. de la Pharmacie du Centre Médical de l’Université Radboud de Nijmegen et a été validée à l’externe par le Programme de Contrôle de Qualité Interlaboratoire International pour la Mesure des Médicaments Antirétroviraux dans le Plasma ainsi que par le Programme de Contrôle de Compétence du groupe ACTG / IMPAACT. mélange approximativement égal de diastéréoisomères; SCH, le diastéréoisomère actif et SCH, qui est inactif La voie métabolique prédominante produit des stéréoisomères inactifs, ensemble appelés SCH Les concentrations de bocéprévir ont été déterminées comme la somme des concentrations des diastéréoisomères SCH et SCH Des concentrations de SCH ont été obtenues comme la somme des concentrations d’analytes, à savoir, SCH, SCH, SCH et SCH La limite inférieure globale de quantification LLOQ était mg / L pour le bocéprévir et mg / L pour SCH La gamme d’étalonnage pour SCH et SCH et pour les métabolites étaient de la LLOQ à mg / L, mg / L, et mg / L, respectivement Les concentrations des deux diastéréoisomères et de ses métabolites dans les échantillons de plasma prélevés ont été déterminées en utilisant la spectrométrie de masse HPLC-tandem à PPD Global Central Labs Middleton, Wisconsin

Analyse pharmacocinétique

Sur la base des données individuelles de concentration plasmatique-temps, les paramètres pharmacocinétiques suivants du raltégravir ont été déterminés: l’aire sous la courbe concentration-temps des heures après l’ingestion AUC-h, la concentration plasmatique maximale Cmax, le temps de Cmax Tmax, le volume ajusté de biodisponibilité de la distribution V / F, de la clairance orale apparente CL / F et de la demi-vie d’élimination apparente T / Pour le bocéprévir à la fois les diastéréoisomères et les métabolites, les mêmes paramètres ont été déterminés plus la concentration en heures après ingestion Ch; L’ASC a été déterminée des heures après l’admission AUC-h Tous les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés par des méthodes non compartimentales en utilisant la règle trapézoïdale log linéaire

Analyses statistiques

Les données obtenues dans cette étude ont été analysées selon une approche d’équivalence recommandée pour les études d’interactions pharmacocinétiques Le principal paramètre pharmacocinétique à évaluer à cet égard était l’exposition au raltégravir, exprimée en ASC-h. On calcule la puissance du% en supposant qu’il n’y a pas de différence d’AUC-h du raltégravir avec ou sans bocéprévir et un coefficient de variation intra-sujet du% d’AUC du raltégravir Le nombre requis de participants était En tenant compte des abandons, les sujets totaux étaient inclus dans l’étude. Les estimations de ratio de tous les paramètres pharmacocinétiques déterminés du raltégravir avec le bévrèvir contre le raltégravir seul, à l’exception du Tmax, ont été calculées à l’aide de l’analyse modèle mixte, avec l’approche Kenward-Roger pour l’évaluation des effets fixes. a été fait pour les valeurs Tmax entre les schémas Estimations du rapport moyen géométrique avec% Les paramètres pharmacocinétiques des diastéréoisomères et des métabolites du bocéprévir ont été comparés aux données historiques de volontaires sains. Des analyses statistiques ont été effectuées à l’aide de la version du logiciel SPSS ou des statistiques SPSS, Chicago, Illinois et SAS. calculé en utilisant le logiciel Excel Microsoft Corporation ou la version WinNonlin Pharsight Corporation

RÉSULTATS

Les caractéristiques de base

Vingt-quatre volontaires sains de sexe masculin ont été inclus dans l’étude. Les sujets étaient blancs n =, noirs n =, ou mixtes Asiatiques / blancs n = ethnicité L’âge moyen et l’IMC étaient des années, des années et des kg / m – kg / mois. deux sujets de sexe masculin ont terminé l’essai Un sujet a dû abandonner en raison d’une non-observance au protocole d’étude et un autre sujet en raison d’une alanine aminotransférase élevée. Les deux abandons ont terminé le traitement par le raltégravir seul et sont demeurés inclus dans les analyses démographiques, de sécurité et pharmacocinétiques.

Conformité

La conformité au traitement par le bocéprévir était bonne Tous sujets sauf sujets / toutes les doses de bocéprévir et de raltégravir selon le nombre de pilules, le journal et les enregistrements de capsules MEMS Seule la dose oubliée de bocéprévir Sept sujets – fois par sujet a pris la dose de bocéprévir en dehors de la journée. Délai: -: heures /: -: heures /: -: heures

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du raltégravir seul et du raltégravir associé au bocéprévir sont présentés sur la figure. Les paramètres pharmacocinétiques du raltégravir avec et sans bocéprévir sont présentés dans le tableau pour le raltégravir coadministré avec bocéprévir par rapport au raltégravir seul, les estimations du rapport moyen géométrique de AUC-h et Cmax étaient% CI, – et% CI, – Les estimations du rapport moyen géométrique avec% IC du paramètre pharmacocinétique principal raltégravir AUC-h tombent entièrement dans la fourchette de à, ce qui n’indique aucune interaction significative avec le bocéprévir. Il est suggéré que le bocéprévir n’influence pas les autres paramètres pharmacocinétiques du raltégravir.

Tableau Comparaison des paramètres pharmacocinétiques à dose unique du raltégravir avec ou sans coadministration de doses multiples de bocéprévir chez des volontaires sains Aucun RAL BOC,% moyen géométrique CI RAL, Moyenne géométrique% CI Noa Moyenne géométrique Ratio Estimation CI CI-h mg * h / L – – – Cmax mg / L – – – Tmax hb – – V / FL – – – CL / FL / h – – – T / h – – – No RAL BOC, Moyenne géométrique% CI No RAL, Moyenne géométrique% CI Noa Estimation du rapport moyen géométrique% CI AUC-h mg * h / L – – – Cmax mg / L – – – Tmax hb – – V / FL – – – CL / FL / h – – – T / h – – – Les données sont des valeurs géométriques moyennes de CI%, sauf indication contraire. Abréviations: ASC-h, aire sous la courbe concentration plasmatique-temps – heures après l’ingestion; BOC, bocéprévir; CI, intervalle de confiance; CL / F, clairance orale apparente; Cmax, concentration plasmatique maximale; RAL, le raltégravir; T /, demi-vie d’élimination; Tmax, le temps d’atteindre Cmax; V / F, volume de distributiona Le nombre d’échantillons appariés par paramètre est donnéb Pour Tmax, la plage médiane est indiquée; le résultat du test de Wilcoxon sur les rangs signés était P = View Large

Figure Vue largeTéléchargementGéométrique des concentrations plasmatiques moyennes de raltégravir après l’administration d’une dose unique de raltégravir en présence et en l’absence de bocéprévir à l’état d’équilibreFigure Voir grandTéléchargementTarifs plasmatiques moyens du raltégravir après une dose unique de mg de raltégravir en présence et en l’absence d’état d’équilibre bocéprévir Les courbes de concentration plasmatique en fonction du temps du bocéprévir, du diastéréoisomère SCH actif et du diastéréoisomère SCH inactif après administration de doses multiples de bocéprévir sont présentées à la figure. Les paramètres pharmacocinétiques du bocéprévir, des diastéréoisomères et des métabolites h de bocéprévir dans cette étude était mg * heure / L et dans les contrôles historiques l’ASC-h de bocéprévir était mg * heure / L Aucune différence dans l’exposition au bocéprévir ou les diastéréoisomères individuels ont été observés par rapport aux témoins historiques

Tableau Paramètres pharmacocinétiques de doses multiples de bocéprévir chez des volontaires sains Bocéprévir SCH actif métabolites SCH inactifs GM GM% CI GM% CI GM% CI GM% CI AUC-h mg * h / L – – – – Cmax mg / L – – – – Tmax hb – – – – Ch mg / L – – – – V / FL – – – – CL / FL / h – – – – T / h – – – – Bocéprévir SCH actif SCH métabolites inactifs Noa GM% CI GM % CI GM% CI GM% CI AUC-h mg * h / L – – – – Cmax mg / L – – – – Tmax hb – – – – Ch mg / L – – – – V / FL – – – – CL / FL / h – – – – T / h – – – – Abréviations: ASC-h, aire sous la courbe concentration plasmatique-temps – heures après l’ingestion; Ch, concentration aux heures après l’ingestion; CI, intervalle de confiance; CL / F, clairance orale apparente; Cmax, concentration plasmatique maximale; GM, moyenne géométrique; T /, demi-vie d’élimination; Tmax, le temps d’atteindre Cmax; V / F, volume de distributiona n = pour le SCH T / b Pour Tmax, la plage médiane a été reportée

Figure View largeTélécharger les concentrations plasmatiques moyennes de bocéprévir, de SCH et de SCH après des doses multiples de bocéprévir mg et une dose unique de raltégravir mgFigure View largeTélécharger slidePrincipes plasmatiques moyens du bocéprévir, SCH et SCH après des doses multiples de bocéprévir mg et une dose unique de raltégravir mg

Événements indésirables et évaluations de la sécurité

Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté Au total, des effets indésirables ont été rapportés par les sujets après la prise du médicament étudié. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés, probablement, probablement ou définitivement liés au médicament, sont présentés dans le Tableau 2. signalé comme degré d’intensité Tous les autres effets indésirables étaient de grade ou d’intensité Aucun effet secondaire additionnel n’a été observé lorsque le raltégravir a été ajouté à l’état d’équilibre du bocéprévir.

Tableau des effets indésirables associés au traitement les plus fréquemment rapportés dans le nombre de sujets déclarant cet effet indésirable Effet indésirable Raltegravir n =% Washout Raltegravir n =% Bocéprévir n =% bocéprévir

Raltégravir n =% Lavement Bocéprévir Raltégravir n =% Total n =% Céphalée Céphalées atypiques Nausées Xérostomie Altitude ALT Myalgie Mal de gorge Dyspepsie Elevée AST Diarrhée Effets indésirables Raltegravir n =% Lavage Raltegravir n =% Bocéprévir n =% Bocéprévir

Raltégravir n =% Lavage Bocéprévir Raltégravir n =% Total n =% Dysgeusie Maux de tête Lymphocytes atypiques Nausées Xérostomie Augmentation ALT Myalgie Mal de gorge Dyspepsie Elevée AST Diarrhée Abréviations: ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransféraseView Large

DISCUSSION

; cette combinaison doit être évitée. Lorsque les inhibiteurs de la protéase du VIH stimulés par le ritonavir sont co-administrés avec le télaprévir ou le bocéprévir, des concentrations plus élevées d’inhibiteurs de la protéase du VHC étaient théoriquement attendues en raison de l’inhibition du CYPA par le ritonavir. En outre, des concentrations réduites des inhibiteurs de la protéase du VIH ont été observées lorsqu’elles ont été prises avec le bocéprévir. Jusqu’à maintenant, l’effet du bocéprévir sur le raltégravir ou vice versa a été observé en association avec l’atazanavir, le darunavir et le lopinavir. La bocéprévir est métabolisé par des voies distinctes, principalement par la réduction de la cétonémie par l’aldo-céto réductase AKRC et l’AKRC et, dans une moindre mesure, par CYPA et CYPA [, ] Parce que la biotransformation et la clairance du bocéprévir implique des enzymes différentes Le bocéprévir est un inhibiteur puissant du CYPA et du CYPA Le raltégravir n’est pas un substrat du CYP et n’influence pas les voies métaboliques médiées par le CYP. métabolisme d’autres agents C’est un substrat de la P-gp , métabolisé par l’UGT, mais n’influence pas le métabolisme d’autres agents par l’UGT Parce que le raltégravir n’est pas un substrat de l’ACYP. En raison de la forte inhibition du CYPA par le bocéprévir, et du fait que le raltégravir est métabolisé par l’UGT mais que le bocéprévir n’influence pas l’UGT, une interaction médicamenteuse majeure est peu probable avec cette combinaison. Une interaction mineure peut survenir par inhibition du transport de la P-gp. le raltégravir par le bocéprévir Cependant, même si aucune interaction médicamenteuse n’est théoriquement attendue, il peut être recommandé de recueillir des preuves cliniques suffisantes pour étayer cette hypothèse des actions avec des agents antirétroviraux ont été observées dans le passé Ceci est également vrai pour le raltégravir; par exemple, il y a une diminution de l’ASC de l’atazanavir en% en association avec le raltégravir , et l’utilisation combinée du ténofovir et du raltégravir entraîne une augmentation de l’ASC du raltégravir en pourcentage , le raltégravir étant un médicament peu actif. et en général est la victime et non l’auteur des interactions médicamenteuses, l’objectif principal de cette étude était de déterminer l’effet de doses multiples de bocéprévir sur la pharmacocinétique d’une dose unique de raltégravir. L’influence du raltégravir sur le bocéprévir était peu probable. Nous avons choisi de comparer les données pharmacocinétiques sur le bocéprévir trouvées dans notre étude avec les données des témoins historiques à la lumière d’autres découvertes inattendues d’études d’interactions médicamenteuses. avec le bocéprévir qui est connu à ce moment, une étude d’interaction -way serait préférable afin de comparer le bocéprévir pharma cokinetics avec et sans raltégravir intraindividually Notre étude a été menée chez des volontaires sains, limitant notre interprétation chez les patients co-infectés par le VIH / VHC Il existe peu de données sur la pharmacocinétique d’une dose unique de raltégravir dans la population cible. Patients positifs ou négatifs pour le VHC , mais chez les patients atteints de cirrhose, on trouve des concentrations plasmatiques plus élevées de bocéprévir Il est toutefois peu probable que des concentrations plus élevées de bocéprévir et / ou de raltégravir affectent la possibilité d’une interaction Les études cliniques sur le bocéprévir chez les patients co-infectés par le VIH sont en cours et les résultats provisoires semblent prometteurs Douze semaines après l’administration du bocéprévir à l’interféron-alfa pégylé et à la ribavirine,% des patients avaient une charge indétectable de soin seulement Dans l’étude avec le bocéprévir, les patients n’ont pas été autorisés à utiliser l’éfavirenz et le nombre de patien. Les données sur les concentrations de médicaments n’ont pas encore été présentées et, par conséquent, jusqu’à présent, on ignore si des concentrations réduites de médicaments ont contribué aux percées du VIH ou du VHC. En conclusion, la coadministration de Le bocéprévir associé au raltégravir n’a pas significativement influé sur l’exposition au raltégravir à dose unique L’exposition au bocéprévir à l’état d’équilibre après administration concomitante d’une dose unique de raltégravir était comparable à celle du bocéprévir administré seul pour les témoins historiques. interaction médicamenteuse, le raltégravir peut être recommandé pour le traitement combiné du VIH et du VHC, y compris le bocéprévir. Dans les groupes de volontaires sains participant à cette étude, l’administration concomitante de raltégravir à dose unique et de bocéprévir à l’état d’équilibre était sûre et bien tolérée.

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient les volontaires sains d’avoir participé à l’étude; le personnel de l’étude du Centre de recherche clinique de Nimègue, Radboud University Nijmegen Medical Center, pour leur aide dans la conduite de l’étude; Prof Dr G F Borm et A F J de Haan, Centre médical de l’Université Radboud Nijmegen, pour leurs conseils statistiques; les techniciens de laboratoire du Département de pharmacie de l’Université Radboud de Nijmegen, pour mesurer les concentrations de raltégravir; et K Asouit et E van den Hombergh, Centre médical de l’Université de Radboud Nimègue, pour la manipulation des échantillons de bocéprévir. Soutien financier Ce travail a été soutenu par Merck Sharp & amp; Dohme CorpPotential conflits d’intérêts D M B a servi en tant que conférencier, consultant ou membre du conseil consultatif pour Merck Sharp & amp; Dohme Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués